진행성 NSCLC에 대한 카보플라틴/젬시타빈 및 카보플라틴/탁솔의 교대 주기

폐암은 미국 남녀의 주요 암 사망 원인이며 2002년에는 전체 암 사망의 28%를 차지했습니다(1). IV기 및 III기에 있는 일부 환자에서 화학요법은 생존 연장 및/또는 증상 완화라는 주요 목적으로 널리 사용됩니다. 최상의 지지 요법과 화학 요법 사이에서 환자를 무작위로 배정한 임상 연구의 메타 분석은 시스플라틴 기반 화학 요법이 지지 요법 단독에 비해 중앙값 생존과 1년 생존율의 잠재적 증가를 가져왔다고 결론지었습니다(2). 병용 화학요법(백금/탁산, 백금/젬시타빈, 백금/빈카 알칼로이드)은 약 10개월의 중간 생존율, 1년 생존율 약 40%, 2년 생존율이 10%에 불과한 30-50%의 반응률을 입증했습니다. 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 %(3,4). 따라서 이러한 환자의 전반적인 예후를 개선하는 데 사용할 수 있는 새로운 제제/조합을 계속 찾는 것이 중요합니다.

화학 요법의 교대 주기를 사용하는 이유:

진행성 또는 재발성 질병의 출현은 치료 중 기존의 약물 내성 세포의 선택 및 과성장의 결과입니다. 체세포 돌연변이의 메커니즘을 기반으로 Goldie와 Coldman(5,6)은 종양에서 약물 내성 세포의 출현에 대한 모델을 제안했습니다. 그들의 모델은 교차 저항성이 없는 조합을 번갈아 사용하면 저항성 암세포의 과증식을 방지하고 종양 제어 또는 치료 가능성을 높일 수 있다고 제안했습니다. 그들의 권고는 두 가지 비교차 내성 요법이 동등하거나 유사한 효능을 가지고 있으며 두 가지 조합에 포함된 약물을 하나의 요법으로 함께 투여할 수 없다고 가정했습니다.

임상 종양학에서 동일한 종양 유형에 대해 유사한 효능의 두 요법이 존재하는 경우는 거의 없습니다. 분명히 동등한 화학 요법이 NSCLC의 치료를 위해 존재하기 때문에 Goldie와 Coldman 가설도 이 종양 유형에서 테스트될 수 있습니다. 역사적으로 SWOG는 FOMi(5-플루오로우라실/빈크리스틴/미토마이신C), CAP(사이클로포스파미드/독소루비신/시스플라틴) 및 두 가지 조합을 번갈아 가며 사용하는 제3군 FOMi/CAP 간에 환자를 무작위화하는 3상 시험을 실시했습니다. 응답률은 각각 26%, 17% 및 22%였으며 통계적으로 유의미한 차이는 없었습니다(P=0.247). 생존은 각각 20주, 24주 및 23주로 보고되었다. FOMi/CAP 치료 환자의 통계학적 생존율은 FOMi 치료보다 우수했습니다(P=0.024). 그러나 CAP 처리되지 않음(P=0.23) 환자 (7). 그 이후로 여러 연구가 진행성 NSCLC에서 교차 내성이 없는 요법을 번갈아 가며 요법을 사용하여 반응률과 생존율을 개선하려고 시도했습니다(8,9,10,11). 이러한 요법은 21-49%의 전체 반응률, 수용 가능한 독성과 함께 20-48주의 중앙 생존율을 산출했습니다.

교대 화학 요법을 사용하여 폐암에서 임상 반응을 평가하기 위해 여러 연구가 수행되었지만, 이러한 연구 중 어느 것도 현재 사용 중인 가장 효과적인 화학 요법 중 두 가지인 교대 파클리탁셀 및 젬시타빈 기반 치료로 임상 반응을 평가하지 않았습니다. 이러한 제제 중 하나를 포함하는 Platinum 조합에 대한 연구에서 결과는 Platinum 단독으로 또는 Vindesine 또는 Etoposide와 같은 이전 세대 제제와 조합하여 달성한 것보다 더 좋았습니다(12). 현재 증거에 따르면 Paclitaxel 또는 Gemcitabine과 Cisplatin 또는 Carboplatin의 조합은 진행성 NSCLC에 가장 효과적인 완화 치료법 중 하나입니다. 시스플라틴과 젬시타빈의 조합으로 2상 시험에서 반응률은 30-54% 범위였으며 중앙 생존 기간은 약 8-15개월, 1년 생존율은 34-61%였습니다(13,14). 골수 억제가 주요 독성인 반면 시스플라틴 관련 비혈액학적 위장관, 신장 및 신경학적 영향도 문제가 되었습니다. 시스플라틴/젬시타빈 요법과 관련된 독성을 줄이기 위한 시도에는 시스플라틴을 비슷한 효능과 혈액학적 효과를 갖지만 시스플라틴 요법에서 일반적으로 경험하는 비혈액학적 독성이 없는 백금 유사체인 카르보플라틴으로 대체하는 것이 포함되었습니다(15,16). 또한 Carboplatin은 신장 독성을 피하기 위해 사전 수분 공급 없이 투여할 수 있습니다.

IIIB기 및 IV기 NSCLC 환자의 Carboplatin/Gemcitabine 요법에 대한 여러 제2상 연구에서 객관적 반응률은 25%-59% 범위였으며 평균 생존 기간은 10-16개월이었습니다(17,18). 2상 시험에서 Carrato 등(19)은 75명의 진행성 NSCLC 환자에서 Gemcitabine/Carboplatin 요법의 21일 일정과 28일 일정을 비교했습니다. 환자는 1일, 8일 및 15일에 젬시타빈 1000mg/m2를 1일에 28일마다 카보플라틴 AUC 5 또는 15일에 젬시타빈 용량을 생략하고 21일마다 주기를 반복하는 수정된 요법을 받았습니다. 3등급 및 4등급 호중구감소증의 발생률은 28일 요법에서 각각 52% 및 38%였으며 수정 요법에서는 39% 및 23%로 감소했습니다. 3등급 및 4등급 혈소판 감소증의 비율이 28일 코호트에서 각각 45% 및 61%에서 24%(P=0.04) 및 17%(P=0.002)로 현저하게 감소한 것으로 나타났습니다. 21일 그룹에서 각각. 반응률(각각 46% 및 37%)과 중간 생존 시간(두 일정 모두 38주)은 두 환자 그룹 모두에서 유지되었습니다. 또한 젬시타빈과 카보플라틴의 더 높은 용량 강도는 매 3주 대 매 4주 일정에 도달했습니다(젬시타빈 1,133 v 1,002 mg/wk: Carboplatin 162 v 124 mg/wk)(20). 현재 3상 시험(21,22)의 결과도 진행성 NSCLC에서 Carboplatin/Gemcitabine 조합의 우수한 활성 및 내약성을 보여주는 데 일관되며 이 요법을 이 질병 치료를 위한 매력적인 접근법으로 확립합니다. 위의 논의를 바탕으로 우리는 Carboplatin/Gemcitabine을 연구에서 사용할 이중 약물 중 하나로 선택했습니다. 연구에서 사용하고 있는 다른 이중선은 Carboplatin/Paclitaxel입니다. 여러 연구에서 평균 생존 기간이 8-11개월(23,24,25)인 약 30%의 반응률을 보여주었습니다. 독성은 경미했습니다. 3,4 등급 호중구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈은 각각 15%, 2% 및 5%에서 나타났습니다(25). 진행된 NSCLC에서 파클리탁셀 및 카보플라틴의 용량 찾기 연구(26,27)는 파클리탁셀의 용량이 175mg/m2보다 높으면 진행 시간 중앙값을 연장하지만 더 많은 신경 독성 및 백혈구 감소증을 유발한다는 것을 보여주었습니다. 또한 더 높은 반응률, 더 긴 전체 및 더 높은 1년 생존율은 파클리탁셀의 고용량에서 관찰되어 통계적으로 유의하지 않았습니다.

NSCLC에 대한 젬시타빈 및 파클리탁셀(대안으로 동일한 요법)을 사용하는 이유는 이들의 항종양 활성, 상이한 세포독성 메커니즘 및 상이한 독성 프로파일에 의해 제공됩니다. 체외 연구에서(28) Jensen PB 등은 7개의 저항성 소세포 폐암 세포주에서 Paclitaxel과 Gemcitabine 사이의 부수적인 민감성을 보여주었습니다.

악성 종양 환자의 삶의 질(QOL)에 대한 치료의 영향을 평가하는 것의 중요성은 최근 문헌에서 입증되었습니다(29). 진행성 NSCLC 환자는 다양한 치료 관련 문제를 겪고 있으며 치료에 대한 기대가 없습니다. 따라서 생존 종점뿐만 아니라 QOL에서도 치료 대안을 비교하는 것이 특히 중요합니다. 따라서 우리는 제안된 임상 시험에 QOL 평가를 통합할 것을 제안합니다. 우리가 사용하고 있는 QOL 기기는 FACT-L(버전 4)입니다. FACT-L은 증상/삶의 질 문제의 상대적 빈도와 각 문제의 상대적 중요성을 인식하는 환자를 결합하는 검증된 36개 항목 리커트 도구입니다(30).

환자가 1차 약제로 Paclitaxel을 투여받은 경우 탁소테레를 2차 약제로 사용할 수 있습니까?

최선의 지지 요법과 비교하여 Docetaxel(Taxotere)은 NSCLC의 2차 치료에서 전체 생존의 이점을 보여주었습니다(31,32). 파클리탁셀에 이전에 노출된 환자는 TAX 317 시험에서 제외되었습니다(29). 그러나 TAX 320 시험(30)에서 많은 환자들이 등록 전에 파클리탁셀을 투여받았습니다(도세탁셀 100mg 투여군 환자의 31%, 도세탁셀 75mg 투여군 환자의 42% 및 대조군 환자의 41%. 저자는 이전 파클리탁셀 노출이 도세탁셀에 대한 반응 및 생존에 어떤 영향을 미쳤는지 소급적으로 평가할 수 있었습니다. 부분 반응률은 이전에 파클리탁셀을 투여받은 91명의 환자 코호트(10.5%)와 이전 파클리탁셀을 투여받지 않은 157명의 환자 그룹(8.5%)에서 동일했습니다. 유사한 생존 데이터 분석에서, 이전의 파클리탁셀 요법은 도세탁셀에서 보여지는 생존 이점과 관련이 없었습니다.