Cicli alternati di carboplatino/gemcitabina e carboplatino/taxolo per NSCLC in stadio avanzato

Il cancro del polmone è la principale causa di morte per cancro negli uomini e nelle donne negli Stati Uniti e rappresenta il 28% di tutti i decessi per cancro nel 2002 (1). Nello stadio IV e in alcuni pazienti con malattia in stadio III la chemioterapia è ampiamente utilizzata con l'obiettivo primario di prolungare la sopravvivenza e/o attenuare i sintomi. Una meta-analisi di studi clinici che ha randomizzato i pazienti tra la migliore terapia di supporto e la chemioterapia ha concluso che la chemioterapia a base di cisplatino ha comportato un potenziale aumento della sopravvivenza mediana e un aumento del tasso di sopravvivenza a 1 anno rispetto alla sola terapia di supporto (2). I regimi chemioterapici combinati (Platino/Taxani, Platino/Gemcitabina, Platino/Alcaloidi della Vinca) hanno dimostrato un tasso di risposta del 30-50% con una sopravvivenza mediana di circa 10 mesi, tassi di sopravvivenza a un anno intorno al 40% e sopravvivenza a 2 anni di soli 10 % in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato (3,4). Pertanto è importante continuare a cercare nuovi agenti/combinazioni che possano essere utilizzati per migliorare la prognosi complessiva di questi pazienti.

Razionale per l'utilizzo di cicli alternati di chemioterapia:

L'insorgenza di una malattia progressiva o ricorrente è una conseguenza della selezione e della crescita eccessiva di cellule preesistenti resistenti ai farmaci durante il trattamento. Sulla base del meccanismo di mutazione delle cellule somatiche, Goldie e Coldman (5,6) hanno proposto un modello per la comparsa di cellule resistenti ai farmaci nei tumori. Il loro modello proponeva che l'alternanza di combinazioni non cross-resistenti prevenisse la crescita eccessiva di cellule tumorali resistenti e migliorasse la probabilità di controllo o cura del tumore. La loro raccomandazione presupponeva che i due regimi non cross-resistenti fossero di efficacia uguale o simile e che i farmaci contenuti nelle due combinazioni non potessero essere somministrati insieme in un unico regime.

Ci sono pochi casi in oncologia clinica in cui esistono due regimi di efficacia simile per lo stesso tipo di tumore. Poiché esistono regimi chemioterapici apparentemente equivalenti per il trattamento del NSCLC, l'ipotesi di Goldie e Coldman potrebbe essere testata anche in questo tipo di tumore. Storicamente, SWOG ha condotto uno studio di fase III randomizzando i pazienti tra FOMi (5-Fluorouracile/Vincristina/MitomycinC), CAP (Ciclofosfamide/Doxorubicina/Cisplatino) e un terzo braccio FOMi/CAP, alternando le due combinazioni. I tassi di risposta erano del 26%, 17% e 22%, rispettivamente, e non erano statisticamente significativamente differenti (P=0 .247). La sopravvivenza è stata riportata rispettivamente come 20, 24 e 23 settimane. Statisticamente la sopravvivenza dei pazienti trattati con FOMi/CAP era superiore a quella dei pazienti trattati con FOMi (P=0,024) ma non trattato con CAP (P=0,23) pazienti (7). Da allora, diversi studi hanno tentato di migliorare il tasso di risposta e la sopravvivenza nel NSCLC avanzato utilizzando regimi con cicli alternati di terapia non cross-resistente (8,9,10,11). Questi regimi hanno prodotto un tasso di risposta complessivo del 21-49%, una sopravvivenza mediana di 20-48 settimane con tossicità accettabile.

Sebbene siano stati condotti diversi studi per valutare la risposta clinica nel carcinoma polmonare utilizzando chemioterapie alternate, nessuno di questi studi ha valutato la risposta clinica con il trattamento alternato a base di paclitaxel e gemcitabina, che sono due dei regimi chemioterapici più efficaci attualmente in uso. Negli studi sulle combinazioni di platino che includevano uno di questi agenti, i risultati sono stati migliori di quelli ottenuti con il platino da solo o in combinazione con agenti di generazione precedente come Vindesine o Etoposide (12). Le prove attuali suggeriscono che le combinazioni di paclitaxel o gemcitabina con cisplatino o carboplatino sono tra i trattamenti palliativi più attivi per il NSCLC avanzato. Con la combinazione di cisplatino e gemcitabina, un tasso di risposta negli studi di fase II variava dal 30 al 54%, con tempi di sopravvivenza mediani di circa 8-15 mesi e tassi di sopravvivenza di un anno dal 34 al 61% (13,14). La mielosoppressione era la principale tossicità, mentre anche gli effetti gastrointestinali, renali e neurologici non ematologici associati al cisplatino erano problematici. I tentativi di ridurre la tossicità associata al regime cisplatino/gemmcitabina hanno incluso la sostituzione del cisplatino con il carboplatino, un analogo del platino che possiede efficacia ed effetti ematologici simili, ma privo della tossicità non ematologica comunemente riscontrata con la terapia con cisplatino (15,16). Inoltre il carboplatino può essere somministrato senza necessità di preidratazione per evitare tossicità renale.

In diversi studi di fase II del regime carboplatino/gemcitabina in pazienti con NSCLC in stadio IIIB e IV, il tasso di risposta obiettiva variava dal 25% al ​​59%, con una sopravvivenza mediana di 10-16 mesi (17,18). In uno studio di fase II, Carrato et al (19) hanno confrontato la schedula di 21 e 28 giorni del regime Gemcitabina/Carboplatino in 75 pazienti con NSCLC avanzato. I pazienti hanno ricevuto Gemcitabina 1000 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15 con Carboplatino AUC 5 il giorno 1 ogni 28 giorni, o un regime modificato omettendo la dose di Gemcitabina nel giorno 15 e ripetendo i cicli ogni 21 giorni. L'incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 è stata del 52% e del 38%, rispettivamente con il regime di 28 giorni, ed è diminuita al 39% e al 23% con il regime modificato. Riduzioni significative dei tassi di trombocitopenia di grado 3 e 4 sono state osservate dal 45% e 61%, rispettivamente, nella coorte di 28 giorni al 24% (P=0,04) e al 17% (P=0,002) rispettivamente, nel gruppo di 21 giorni. Il tasso di risposta (46% e 37%, rispettivamente) e il tempo mediano di sopravvivenza (38 settimane per entrambi i programmi) sono stati mantenuti in entrambi i gruppi di pazienti. Inoltre, sono state raggiunte intensità di dose più elevate sia di gemcitabina che di carboplatino ogni 3 settimane rispetto a programmi ogni 4 settimane (gemcitabina 1.133 vs 1.002 mg/settimana: carboplatino 162 vs 124 mg/settimana) (20). Anche i risultati degli attuali studi di fase III (21,22) sono coerenti nel mostrare una buona attività e tollerabilità della combinazione carboplatino/gemcitabina nel NSCLC avanzato e stabiliscono che questo regime rappresenta un approccio allettante per il trattamento di questa malattia. Sulla base della discussione di cui sopra abbiamo scelto Carboplatin/Gemcitabine come uno dei doppietti che useremo nel nostro studio. L'altro doppietto che stiamo usando nel nostro studio è Carboplatino/Paclitaxel. Diversi studi hanno mostrato un tasso di risposta di circa il 30% con una sopravvivenza mediana di 8-11 mesi (23,24,25). La tossicità è stata lieve. Neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 3,4 sono state osservate rispettivamente nel 15%, 2% e 5% (25). Studi di determinazione della dose (26,27) di paclitaxel e carboplatino nel NSCLC avanzato hanno mostrato che dosi di paclitaxel superiori a 175 mg/m2 prolungano il tempo mediano alla progressione ma causano più neurotossicità e leucopenia. Inoltre, il miglior tasso di risposta, la sopravvivenza globale più lunga e la migliore sopravvivenza a un anno osservate con la dose più alta di Paclitaxel non erano statisticamente significative.

Il razionale per l'utilizzo di gemcitabina e paclitaxel (in alternativa nello stesso regime) per il NSCLC è fornito dalla loro attività antitumorale, dal diverso meccanismo di citotossicità e dai diversi profili di tossicità. In uno studio in vitro (28) Jensen PB et al. hanno dimostrato una sensibilità collaterale tra Paclitaxel e Gemcitabina in sette linee cellulari di carcinoma polmonare a piccole cellule resistenti.

L'importanza di valutare l'impatto di qualsiasi terapia sulla qualità della vita (QOL) dei pazienti con tumore maligno è stata dimostrata in letteratura recente (29). I pazienti con NSCLC avanzato soffrono di una varietà di sfide legate al trattamento e non hanno aspettative di cura. Pertanto, è particolarmente importante confrontare le alternative terapeutiche non solo sugli endpoint di sopravvivenza ma anche sulla qualità della vita. Pertanto, proponiamo di incorporare le valutazioni QOL nella sperimentazione clinica proposta. Lo strumento QOL che stiamo usando è il FACT-L (versione 4). Il FACT-L è uno strumento Likert convalidato a 36 item che combina sia la frequenza relativa dei problemi sintomatici/di qualità della vita con l'importanza relativa percepita dai pazienti di ciascun problema (30).

Possiamo usare Taxotere come agente di seconda linea se il paziente ha ricevuto Paclitaxel come agente di prima linea?

Rispetto alla migliore terapia di supporto, Docetaxel (Taxotere) ha mostrato un beneficio nella sopravvivenza globale per il trattamento di seconda linea del NSCLC (31,32). I pazienti con precedente esposizione al paclitaxel sono stati esclusi dallo studio TAX 317 (29). Ma nello studio TAX 320 (30) molti pazienti avevano ricevuto Paclitaxel prima dell'arruolamento (31% dei pazienti nel braccio Docetaxel 100 mg, 42% dei pazienti nel braccio Docetaxel 75 mg e 41% dei pazienti nel braccio di controllo. Gli autori sono stati in grado di valutare retrospettivamente quale impatto, se del caso, l'esposizione precedente a Paclitaxel potrebbe aver avuto sulla risposta e sulla sopravvivenza con Docetaxel. I tassi di risposta parziale erano equivalenti nella coorte di 91 pazienti che avevano ricevuto in precedenza Paclitaxel (10,5%) e nel gruppo di 157 pazienti che non avevano ricevuto in precedenza Paclitaxel (8,5%). In un'analoga analisi dei dati di sopravvivenza, la precedente terapia con Paclitaxel non ha influito sul vantaggio di sopravvivenza osservato con Docetaxel.