Alternerande cykler av karboplatin/gemcitabin och karboplatin/taxol för NSCLC i avancerad stadium

Lungcancer är den vanligaste orsaken till cancerdöd hos män och kvinnor i USA och står för 28 % av alla dödsfall i cancer 2002 (1). I stadium IV och vissa patienter med sjukdomsstadium III används kemoterapi i stor utsträckning med det primära syftet att förlänga överlevnaden och/eller lindra symtom. En metaanalys av kliniska studier som randomiserade patienter mellan den bästa stödjande vården och kemoterapi drog slutsatsen att Cisplatinbaserad kemoterapi resulterade i en potentiell vinst i medianöverlevnaden och en ökning av 1-årsöverlevnaden jämfört med enbart den stödjande behandlingen (2). Kombinationsbehandling med kemoterapi (Platinum/Taxanes, Platinum/Gemcitabine, Platinum/Vinca-alkaloider) har visat en svarsfrekvens på 30-50 % med medianöverlevnad på cirka 10 månader, ett års överlevnad på cirka 40 % och 2 års överlevnad på endast 10 % hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (3,4). Därför är det viktigt att fortsätta leta efter nya medel/kombinationer som kan användas för att förbättra den övergripande prognosen för dessa patienter.

Skäl för att använda alternerande cykler av kemoterapier:

Uppkomsten av progressiv eller återkommande sjukdom är en följd av selektion och överväxt av redan existerande, läkemedelsresistenta celler under behandlingen. Baserat på mekanismen för somatisk cellmutation föreslog Goldie och Coldman (5,6) en modell för uppkomsten av läkemedelsresistenta celler i tumörer. Deras modell föreslog att alternerande icke-korsresistenta kombinationer skulle förhindra överväxt av resistenta cancerceller och förbättra sannolikheten för tumörkontroll eller bot. Deras rekommendation antog att de två icke-korsresistenta regimerna hade samma eller liknande effekt och att läkemedlen i de två kombinationerna inte kunde administreras tillsammans i en enda kur.

Det finns få fall inom klinisk onkologi där två kurer med liknande effekt finns för samma tumörtyp. Eftersom uppenbarligen likvärdiga kemoterapiregimer finns för behandling av NSCLC, kunde Goldie och Coldman-hypotesen också testas i denna tumörtyp. Historiskt har SWOG genomfört en fas III-studie som randomiserade patienter mellan FOMi (5-Fluorouracil/Vincristine/MitomycinC), CAP (Cyclofosfamid/Doxorubicin/Cisplatin) och en tredje arm FOMi/CAP, som alternerade de två kombinationerna. Svarsfrekvensen var 26 %, 17 % respektive 22 % och var inte statistiskt signifikant olika (P=0,247). Överlevnad rapporterades som 20, 24 respektive 23 veckor. Statistiskt sett var överlevnaden för FOMi/CAP-behandlade patienter överlägsen FOMi-behandlade (P=0,024) men inte CAP-behandlad (P=0,23) patienter (7). Sedan dess har flera studier försökt förbättra svarsfrekvensen och överlevnaden vid avancerad NSCLC genom att använda regimer med alternerande cykler av icke-korsresistent terapi (8,9,10,11). Dessa kurer gav en total svarsfrekvens på 21-49 %, medianöverlevnad på 20-48 veckor med acceptabel toxicitet.

Även om flera studier har gjorts för att utvärdera kliniskt svar vid lungcancer med alternerande kemoterapier, har ingen av dessa studier utvärderat kliniskt svar med alternerande Paklitaxel- och Gemcitabinbaserad behandling som är två av de mest effektiva kemoterapiregimerna som används för närvarande. I studier av platinakombinationer som inkluderade ett av dessa medel var resultaten bättre än de som uppnåddes med platina enbart eller i kombination med medel från tidigare generationer som Vindesine eller Etoposid (12). Aktuella bevis tyder på att kombinationer av paklitaxel eller gemcitabin med cisplatin eller karboplatin är bland de mest aktiva palliativa behandlingarna för avancerad NSCLC. Med kombination av Cisplatin och Gemcitabin varierade svarsfrekvensen i fas II-studier från 30-54%, med medianöverlevnadstider på cirka 8-15 månader och ett års överlevnadsfrekvens från 34-61% (13,14). Myelosuppression var den största toxiciteten, medan cisplatinrelaterade icke-hematologiska gastrointestinala, njur- och neurologiska effekter också var problematiska. Försök att minska toxiciteten i samband med cisplatin/gemcitabin-kuren har innefattat att ersätta cisplatin med karboplatin, en platinaanalog som har liknande effekt och hematologiska effekter, men som saknar den icke-hematologiska toxicitet som vanligtvis upplevs vid cisplatinbehandling (15,16). Dessutom kan Carboplatin administreras utan behov av förhydrering för att undvika njurtoxicitet.

I flera fas II-studier av Carboplatin/Gemcitabin-regimen på patienter med stadium IIIB och IV NSCLC varierade den objektiva svarsfrekvensen från 25 %-59 %, med medianöverlevnad på 10-16 månader (17,18). I en fas II-studie jämförde Carrato et al (19) 21-dagars- och 28-dagarsscheman för Gemcitabin/Carboplatin-regimen hos 75 avancerade NSCLC-patienter. Patienterna fick Gemcitabin 1000 mg/m2 dag 1, 8 och 15 med Carboplatin AUC 5 dag 1 var 28:e dag, eller en modifierad regim som utelämnade gemcitabindosen dag 15 och upprepade cykler var 21:e dag. Incidensen av grad 3 och 4 neutropeni var 52 % respektive 38 % med 28-dagarsregimen och minskade till 39 % och 23 % med den modifierade regimen. Signifikanta minskningar av frekvensen av grad 3 och 4 trombocytopeni noterades från 45 % respektive 61 % i 28-dagarskohorten till 24 % (P=0,04) och 17 % (P=0,002) i 21-dagarsgruppen. Svarsfrekvens (46 % respektive 37 %) och medianöverlevnadstid (38 veckor för båda scheman) bibehölls i båda grupperna av patienter. Vidare uppnåddes högre dosintensiteter av både Gemcitabin och Carboplatin var 3:e vecka kontra var 4:e veckas schema (Gemcitabin 1 133 mot 1 002 mg/vecka: Carboplatin 162 v 124 mg/v) (20). Resultat från nuvarande fas III-studier (21,22) visar också god aktivitet och tolerabilitet av kombinationen Carboplatin/Gemcitabin vid avancerad NSCLC, och etablerar denna regim som ett tilltalande tillvägagångssätt för att behandla denna sjukdom. På basis av ovanstående diskussion har vi valt Carboplatin/Gemcitabin som en av de dubletter vi kommer att använda i vår studie. Den andra dubbletten vi använder i vår studie är Carboplatin/Paclitaxel. Flera studier har visat en svarsfrekvens på cirka 30 % med medianöverlevnad 8-11 månader (23,24,25). Toxiciteten var mild. Grad 3,4 neutropeni, trombocytopeni och anemi sågs hos 15 %, 2 % respektive 5 % (25). Dosfinnande studier (26,27) av paklitaxel och karboplatin vid avancerad NSCLC har visat att doser av paklitaxel högre än 175 mg/m2 förlänger mediantiden till progression men orsakar mer neurotoxicitet och leukopeni. Dessutom var bättre svarsfrekvens, den längre totala och bättre ettårsöverlevnaden som sågs med den högre dosen av paklitaxel inte statistiskt signifikanta.

Skälet för att använda Gemcitabin och Paclitaxel (alternativt i samma behandling) för NSCLC tillhandahålls av deras antitumöraktivitet, olika cytotoxicitetsmekanismer och olika toxicitetsprofiler. I en in vitro-studie (28) har Jensen PB et al visat kollateral känslighet mellan paklitaxel och gemcitabin i sju resistenta småcelliga lungcancercellinjer.

Vikten av att utvärdera effekten av all terapi på livskvaliteten (QOL) hos patienter med malignitet har visats i nyare litteratur (29). Patienter med avancerad NSCLC lider av en mängd olika behandlingsrelaterade utmaningar och har inga förväntningar på bot. Därför är det särskilt viktigt att jämföra behandlingsalternativ, inte bara med avseende på överlevnadseffekter utan även på QOL. Därför föreslår vi att QOL-utvärderingar införlivas i den föreslagna kliniska prövningen. QOL-instrumentet vi använder är FACT-L (version 4). FACT-L är ett validerat Likert-instrument med 36 punkter som kombinerar både relativ frekvens av symtom/livskvalitetsproblem med de patienter som upplevs som relativ betydelse av varje fråga (30).

Kan vi använda Taxotere som andrahandsmedel om patienten hade fått Paklitaxel som förstahandsmedel?

I jämförelse med bästa stödjande vård har Docetaxel (Taxotere) visat en fördel i total överlevnad för andra linjens behandling av NSCLC (31,32). Patienter med tidigare exponering för paklitaxel exkluderades från TAX 317-studien (29). Men i TAX 320-studien (30) hade många patienter fått paklitaxel före inskrivningen (31 % av patienterna i Docetaxel 100 mg-armen, 42 % av patienterna i Docetaxel 75 mg-armen och 41 % av patienterna i kontrollarmen. Författarna kunde retrospektivt utvärdera vilken inverkan, om någon, tidigare paklitaxelexponering kan ha haft på respons och överlevnad med Docetaxel. Partiella svarsfrekvenser var likvärdiga i kohorten av 91 patienter som tidigare fått paklitaxel (10,5 %) och gruppen med 157 patienter som inte tidigare fått paklitaxel (8,5 %). I en liknande analys av överlevnadsdata hade tidigare paklitaxelbehandling ingen betydelse för överlevnadsfördelen med Docetaxel.