卡铂/吉西他滨和卡铂/紫杉醇交替循环治疗晚期 NSCLC

肺癌是美国男性和女性癌症死亡的主要原因，占 2002 年所有癌症死亡人数的 28% (1)。 在 IV 期和部分 III 期疾病患者中，化疗被广泛使用，其主要目的是延长生存期和/或缓解症状。 对将患者随机分配到最佳支持治疗和化疗之间的临床研究的荟萃分析得出结论，与单独的支持治疗相比，基于顺铂的化疗可能导致中位生存期增加和 1 年生存率增加 (2)。 联合化疗方案（铂金/紫杉烷、铂金/吉西他滨、铂金/长春花生物碱）的缓解率为 30-50%，中位生存期约为 10 个月，一年生存率约为 40%，2 年生存率仅为 10晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的百分比 (3,4)。 因此，重要的是继续寻找可用于改善这些患者的总体预后的新药物/组合。

使用交替化疗周期的理由：

进行性或复发性疾病的出现是在治疗期间选择和预先存在的耐药细胞过度生长的结果。 基于体细胞突变的机制，Goldie 和 Coldman (5,6) 提出了肿瘤中耐药细胞出现的模型。 他们的模型提出交替的非交叉耐药组合将防止耐药癌细胞的过度生长并提高肿瘤控制或治愈的可能性。 他们的建议假设两种非交叉耐药方案具有相同或相似的功效，并且两种组合中包含的药物不能在一种单一方案中一起给药。

在临床肿瘤学中很少有针对同一肿瘤类型存在两种疗效相似的方案。 由于 NSCLC 的治疗存在明显等效的化疗方案，Goldie 和 Coldman 假说也可以在这种肿瘤类型中得到检验。 从历史上看，SWOG 进行了一项 III 期试验，将患者随机分为 FOMi（5-氟尿嘧啶/长春新碱/丝裂霉素 C）、CAP（环磷酰胺/多柔比星/顺铂）和第三组 FOMi/CAP，交替使用这两种组合。 反应率分别为 26%、17% 和 22%，差异无统计学意义 (P=0.247)。 存活时间分别报告为 20、24 和 23 周。 FOMi/CAP 治疗患者的统计存活率优于 FOMi 治疗患者 (P=0.024) 但未经 CAP 处理 (P=0.23) 患者 (7)。 从那时起，一些研究试图通过使用非交叉耐药治疗交替周期的方案来提高晚期 NSCLC 的反应率和生存率 (8,9,10,11)。 这些方案的总体反应率为 21-49%，中位生存期为 20-48 周，毒性可接受。

尽管已经进行了几项研究来评估使用交替化疗对肺癌的临床反应，但这些研究都没有评估过基于交替紫杉醇和吉西他滨的治疗的临床反应，这是目前使用的两种最有效的化疗方案。 在包含其中一种药物的铂类药物组合研究中，结果优于单独使用铂类药物或与长春地辛或依托泊苷等较早一代药物联合使用的结果 (12)。 目前的证据表明，紫杉醇或吉西他滨与顺铂或卡铂的组合是晚期 NSCLC 最有效的姑息治疗之一。 顺铂和吉西他滨的组合在 II 期试验中的反应率为 30-54%，中位生存时间约为 8-15 个月，I 年生存率为 34-61% (13,14)。 骨髓抑制是主要的毒性，而顺铂相关的非血液学胃肠道、肾脏和神经系统影响也存在问题。 降低与顺铂/吉西他滨方案相关的毒性的尝试包括用卡铂替代顺铂，卡铂是一种铂类似物，具有相似的疗效和血液学作用，但没有顺铂治疗常见的非血液学毒性 (15,16)。 此外，卡铂无需预水合即可给药以避免肾毒性。

在 IIIB 期和 IV 期 NSCLC 患者中卡铂/吉西他滨方案的几项 II 期研究中，客观缓解率范围为 25%-59%，中位生存期为 10-16 个月 (17,18)。 在一项 II 期试验中，Carrato 等人 (19) 比较了 75 名晚期 NSCLC 患者吉西他滨/卡铂方案的 21 天和 28 天方案。 患者在第 1、8 天和第 15 天接受吉西他滨 1000mg/m2，每 28 天在第 1 天接受卡铂 AUC 5，或接受修改后的方案，省略第 15 天吉西他滨剂量并每 21 天重复一次。 28 天方案的 3 级和 4 级中性粒细胞减少症的发生率分别为 52% 和 38%，而改良方案则降至 39% 和 23%。 在 28 天队列中，3 级和 4 级血小板减少症的发生率分别从 45% 和 61% 显着降低到 24% (P=0.04) 和 17% (P=0.002) 分别在21天组。 两组患者的反应率（分别为 46% 和 37%）和中位生存时间（两种方案均为 38 周）均保持不变。 此外，吉西他滨和卡铂的剂量强度每 3 周比每 4 周更高（吉西他滨 1,133 对 1,002 毫克/周：卡铂 162 对 124 毫克/周）(20)。 当前 III 期试验 (21,22) 的结果也一致表明卡铂/吉西他滨组合在晚期 NSCLC 中具有良好的活性和耐受性，并将该方案确立为治疗该疾病的一种有吸引力的方法。 基于以上讨论，我们选择了卡铂/吉西他滨作为我们将在研究中使用的双药之一。 我们在研究中使用的另一个双联体是卡铂/紫杉醇。 几项研究表明，反应率约为 30%，中位生存期为 8-11 个月 (23,24,25)。 毒性是轻微的。 3,4 级中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血分别见于 15%、2% 和 5% (25)。 紫杉醇和卡铂在晚期 NSCLC 中的剂量发现研究 (26,27) 表明，高于 175 mg/m2 的紫杉醇剂量会延长中位进展时间，但会导致更多的神经毒性和白细胞减少症。 此外，更高剂量的紫杉醇所见的更好的反应率、更长的总生存期和更好的一年生存率在统计学上并不显着。

使用吉西他滨和紫杉醇（或者在同一方案中）治疗 NSCLC 的基本原理是由它们的抗肿瘤活性、不同的细胞毒性机制和不同的毒性特征提供的。 在一项体外研究 (28) 中，Jensen PB 等人显示了七种耐药小细胞肺癌细胞系中紫杉醇和吉西他滨之间的附带敏感性。

最近的文献证明了评估任何疗法对恶性肿瘤患者生活质量 (QOL) 影响的重要性 (29)。 晚期 NSCLC 患者面临各种与治疗相关的挑战，并且没有治愈的希望。 因此，不仅在生存终点而且在 QOL 上比较治疗方案尤为重要。 因此，我们建议将 QOL 评估纳入拟议的临床试验。 我们使用的 QOL 工具是 FACT-L（第 4 版）。 FACT-L 是一种经过验证的 36 项 Likert 工具，它结合了症状/生活质量问题的相对频率和患者对每个问题的感知相对重要性 (30)。

如果患者已接受紫杉醇作为一线药物，我们能否将泰索帝用作二线药物？

与最佳支持治疗相比，多西紫杉醇 (Taxotere) 在 NSCLC 的二线治疗中显示出总生存期的益处 (31,32)。 先前接触过紫杉醇的患者被排除在 TAX 317 试验之外 (29)。 但在 TAX 320 试验 (30) 中，许多患者在入组前接受了紫杉醇治疗（多西他赛 100 mg 组 31% 的患者，多西他赛 75 mg 组 42% 的患者和对照组 41% 的患者。 作者能够回顾性地评估先前的紫杉醇暴露可能对多西紫杉醇的反应和生存有什么影响（如果有的话）。 91 名曾接受过紫杉醇治疗的患者 (10.5%) 和 157 名未曾接受过紫杉醇治疗的患者 (8.5%) 组的部分缓解率相当。 在对生存数据的类似分析中，先前的紫杉醇治疗与多西紫杉醇所见的生存优势无关。