Abwechselnde Zyklen von Carboplatin/Gemcitabin und Carboplatin/Taxol bei NSCLC im fortgeschrittenen Stadium

Lungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen in den USA und machte 28 % aller Krebstodesfälle im Jahr 2002 aus (1). Im Stadium IV und bei einigen Patienten im Stadium III wird die Chemotherapie häufig mit dem primären Ziel eingesetzt, das Überleben zu verlängern und/oder die Symptome zu lindern. Eine Metaanalyse klinischer Studien, in denen Patienten zwischen der besten unterstützenden Behandlung und einer Chemotherapie randomisiert wurden, kam zu dem Schluss, dass eine auf Cisplatin basierende Chemotherapie zu einer potenziellen Verbesserung des medianen Überlebens und einer Erhöhung der 1-Jahres-Überlebensrate im Vergleich zur alleinigen unterstützenden Behandlung führte (2). Chemotherapie-Kombinationsschemata (Platinum/Taxanes, Platinum/Gemcitabin, Platin/Vinca-Alkaloide) haben eine Ansprechrate von 30-50 % mit einer medianen Überlebenszeit von etwa 10 Monaten, einer 1-Jahres-Überlebensrate von etwa 40 % und einer 2-Jahres-Überlebensrate von nur 10 gezeigt % bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (3,4). Daher ist es wichtig, weiterhin nach neuen Wirkstoffen/Kombinationen zu suchen, die zur Verbesserung der Gesamtprognose dieser Patienten eingesetzt werden können.

Gründe für die Anwendung alternierender Chemotherapiezyklen:

Das Auftreten einer progressiven oder rezidivierenden Erkrankung ist eine Folge der Selektion und Überwucherung von bereits bestehenden arzneimittelresistenten Zellen während der Behandlung. Basierend auf dem Mechanismus der somatischen Zellmutation schlugen Goldie und Coldman (5,6) ein Modell für die Entstehung arzneimittelresistenter Zellen in Tumoren vor. Ihr Modell schlug vor, dass abwechselnde nicht-kreuzresistente Kombinationen das Überwachsen resistenter Krebszellen verhindern und die Wahrscheinlichkeit einer Tumorkontrolle oder -heilung verbessern würden. Ihre Empfehlung ging davon aus, dass die beiden nicht kreuzresistenten Regime von gleicher oder ähnlicher Wirksamkeit waren und dass die in den beiden Kombinationen enthaltenen Arzneimittel nicht zusammen in einem einzigen Regime verabreicht werden konnten.

In der klinischen Onkologie gibt es nur wenige Fälle, in denen zwei Regime mit ähnlicher Wirksamkeit für denselben Tumortyp existieren. Da scheinbar äquivalente Chemotherapieschemata zur Behandlung von NSCLC existieren, könnte die Hypothese von Goldie und Coldman auch bei dieser Tumorart getestet werden. In der Vergangenheit führte SWOG eine Phase-III-Studie durch, in der Patienten zwischen FOMi (5-Fluorouracil/Vincristin/MitomycinC), CAP (Cyclophosphamid/Doxorubicin/Cisplatin) und einem dritten Arm FOMi/CAP randomisiert wurden, der die beiden Kombinationen abwechselte. Die Ansprechraten betrugen 26 %, 17 % bzw. 22 % und waren statistisch nicht signifikant unterschiedlich (P = 0,247). Das Überleben wurde mit 20, 24 bzw. 23 Wochen angegeben. Statistisch gesehen war das Überleben der mit FOMi/CAP behandelten Patienten dem mit FOMi behandelten Patienten überlegen (P = 0,024) aber nicht CAP-behandelt (P=0,23) Patienten (7). Seitdem haben mehrere Studien versucht, die Ansprechrate und das Überleben bei fortgeschrittenem NSCLC zu verbessern, indem Behandlungsschemata mit abwechselnden Zyklen einer nicht kreuzresistenten Therapie verwendet wurden (8,9,10,11). Diese Behandlungsschemata führten zu einer Gesamtansprechrate von 21–49 %, einer medianen Überlebenszeit von 20–48 Wochen bei akzeptabler Toxizität.

Obwohl mehrere Studien durchgeführt wurden, um das klinische Ansprechen bei Lungenkrebs mit abwechselnden Chemotherapien zu bewerten, hat keine dieser Studien das klinische Ansprechen mit abwechselnder Paclitaxel- und Gemcitabin-basierter Behandlung untersucht, die zwei der wirksamsten Chemotherapieschemata sind, die derzeit verwendet werden. In Studien mit Platinum-Kombinationen, die einen dieser Wirkstoffe enthielten, waren die Ergebnisse besser als die, die mit Platinum allein oder in Kombination mit Wirkstoffen früherer Generationen wie Vindesine oder Etoposid erzielt wurden (12). Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Kombinationen von Paclitaxel oder Gemcitabin mit Cisplatin oder Carboplatin zu den aktivsten palliativen Behandlungen für fortgeschrittenes NSCLC gehören. Bei der Kombination von Cisplatin und Gemcitabin lag die Ansprechrate in Phase-II-Studien im Bereich von 30–54 %, mit medianen Überlebenszeiten von etwa 8–15 Monaten und I-Jahres-Überlebensraten von 34–61 % (13,14). Myelosuppression war die Haupttoxizität, während mit Cisplatin assoziierte nichthämatologische gastrointestinale, renale und neurologische Wirkungen ebenfalls problematisch waren. Versuche, die mit dem Cisplatin/Gemcitabin-Schema verbundene Toxizität zu reduzieren, umfassten den Ersatz von Cisplatin durch Carboplatin, ein Platinanalogon mit ähnlicher Wirksamkeit und hämatologischen Wirkungen, dem jedoch die nicht hämatologische Toxizität fehlt, die üblicherweise bei der Cisplatin-Therapie auftritt (15,16). Darüber hinaus kann Carboplatin ohne die Notwendigkeit einer Prähydratation verabreicht werden, um eine Nierentoxizität zu vermeiden.

In mehreren Phase-II-Studien zum Carboplatin/Gemcitabin-Regime bei Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB und IV lag die objektive Ansprechrate zwischen 25 % und 59 %, mit einer medianen Überlebenszeit von 10-16 Monaten (17, 18). In einer Phase-II-Studie verglichen Carrato et al. (19) 21-Tage- und 28-Tage-Schemata des Gemcitabin/Carboplatin-Schemas bei 75 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Die Patienten erhielten Gemcitabin 1000 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 mit Carboplatin AUC 5 an Tag 1 alle 28 Tage oder ein modifiziertes Regime, bei dem die Gemcitabin-Dosis am Tag 15 weggelassen und die Zyklen alle 21 Tage wiederholt wurden. Die Inzidenz von Neutropenie Grad 3 und 4 betrug 52 % bzw. 38 % bei der 28-tägigen Therapie und sank auf 39 % bzw. 23 % bei der modifizierten Therapie. Signifikante Reduktionen der Raten von Grad 3 und 4 Thrombozytopenie wurden von 45 % bzw. 61 % in der 28-Tage-Kohorte auf 24 % (p = 0,04) und 17 % (p = 0,002) festgestellt. jeweils in der 21-Tage-Gruppe. Die Ansprechrate (46 % bzw. 37 %) und die mediane Überlebenszeit (38 Wochen für beide Behandlungsschemata) wurden in beiden Patientengruppen beibehalten. Darüber hinaus wurden sowohl bei Gemcitabin als auch bei Carboplatin alle 3 Wochen höhere Dosisintensitäten erreicht als bei Schemata alle 4 Wochen (Gemcitabin 1.133 vs. 1.002 mg/Woche: Carboplatin 162 vs. 124 mg/Woche) (20). Ergebnisse aus aktuellen Phase-III-Studien (21,22) zeigen ebenfalls übereinstimmend eine gute Aktivität und Verträglichkeit der Carboplatin/Gemcitabin-Kombination bei fortgeschrittenem NSCLC und etablieren dieses Regime als attraktiven Ansatz zur Behandlung dieser Krankheit. Auf der Grundlage der obigen Diskussion haben wir Carboplatin/Gemcitabin als eine der Dubletts ausgewählt, die wir in unserer Studie verwenden werden. Das andere Dublett, das wir in unserer Studie verwenden, ist Carboplatin/Paclitaxel. Mehrere Studien haben eine Ansprechrate von etwa 30 % mit einer medianen Überlebenszeit von 8–11 Monaten gezeigt (23,24,25). Die Toxizität war gering. Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie Grad 3, 4 wurden bei 15 %, 2 % bzw. 5 % beobachtet (25). Dosisfindungsstudien (26,27) von Paclitaxel und Carboplatin bei fortgeschrittenem NSCLC haben gezeigt, dass Paclitaxel-Dosen von mehr als 175 mg/m2 die mediane Zeit bis zur Progression verlängern, aber mehr Neurotoxizität und Leukopenie verursachen. Auch die bessere Ansprechrate, das längere Gesamtüberleben und das bessere Ein-Jahres-Überleben, das bei der höheren Paclitaxel-Dosis beobachtet wurde, waren statistisch nicht signifikant.

Die Begründung für die Verwendung von Gemcitabin und Paclitaxel (alternativ im selben Regime) bei NSCLC wird durch ihre Antitumoraktivität, unterschiedliche Mechanismen der Zytotoxizität und unterschiedliche Toxizitätsprofile geliefert. In einer In-vitro-Studie (28) haben Jensen PB et al. bei sieben resistenten kleinzelligen Lungenkrebs-Zelllinien eine kollaterale Sensitivität zwischen Paclitaxel und Gemcitabin gezeigt.

Wie wichtig es ist, den Einfluss jeder Therapie auf die Lebensqualität (QOL) von Patienten mit malignen Erkrankungen zu bewerten, wurde in der neueren Literatur gezeigt (29). Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC leiden unter einer Vielzahl von behandlungsbedingten Herausforderungen und haben keine Aussicht auf Heilung. Daher ist es besonders wichtig, Behandlungsalternativen nicht nur in Bezug auf Überlebensendpunkte, sondern auch in Bezug auf QOL zu vergleichen. Daher schlagen wir vor, QOL-Bewertungen in die vorgeschlagene klinische Studie aufzunehmen. Das QOL-Instrument, das wir verwenden, ist das FACT-L (Version 4). Der FACT-L ist ein validiertes 36-Punkte-Likert-Instrument, das sowohl die relative Häufigkeit symptomatischer/Lebensqualitätsprobleme mit der von den Patienten wahrgenommenen relativen Bedeutung jedes Problems kombiniert (30).

Können wir Taxotere als Mittel der zweiten Wahl verwenden, wenn der Patient Paclitaxel als Mittel der ersten Wahl erhalten hat?

Im Vergleich zur besten unterstützenden Behandlung hat Docetaxel (Taxotere) einen Vorteil beim Gesamtüberleben für die Zweitlinienbehandlung von NSCLC gezeigt (31,32). Patienten mit vorheriger Paclitaxel-Exposition wurden von der TAX 317-Studie (29) ausgeschlossen. Aber in der TAX 320-Studie (30) hatten viele Patienten vor der Aufnahme Paclitaxel erhalten (31 % der Patienten im Docetaxel-100-mg-Arm, 42 % der Patienten im Docetaxel-75-mg-Arm und 41 % der Patienten im Kontrollarm). Die Autoren waren in der Lage, rückwirkend zu bewerten, welche Auswirkung, falls vorhanden, eine frühere Paclitaxel-Exposition auf das Ansprechen und das Überleben mit Docetaxel gehabt haben könnte. Die partiellen Ansprechraten waren in der Kohorte von 91 Patienten, die zuvor Paclitaxel erhalten hatten (10,5 %), und der Gruppe von 157 Patienten, die zuvor kein Paclitaxel erhalten hatten (8,5 %), äquivalent. In einer ähnlichen Analyse der Überlebensdaten hatte eine vorherige Paclitaxel-Therapie keinen Einfluss auf den mit Docetaxel beobachteten Überlebensvorteil.