Střídavé cykly karboplatiny/gemcitabinu a karboplatiny/taxolu u pokročilého stadia NSCLC

Rakovina plic je hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u mužů a žen v USA a představuje 28 % všech úmrtí na rakovinu v roce 2002 (1). Ve stadiu IV au některých pacientů s onemocněním ve stadiu III se chemoterapie široce používá s primárním cílem prodloužit přežití a/nebo zmírnit symptomy. Metaanalýza klinických studií, které randomizovaly pacienty mezi nejlepší podpůrnou péči a chemoterapii, dospěla k závěru, že chemoterapie založená na cisplatině vedla k potenciálnímu zvýšení mediánu přežití a zvýšení míry jednoletého přežití ve srovnání se samotnou podpůrnou léčbou (2). Režimy kombinované chemoterapie (platina/taxany, platina/gemcitabin, platina/vinca alkaloidy) prokázaly míru odezvy 30–50 % s mediánem přežití přibližně 10 měsíců, roční přežití kolem 40 % a dvouleté přežití pouze 10 % u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) (3,4). Proto je důležité pokračovat v hledání nových látek/kombinací, které lze použít ke zlepšení celkové prognózy těchto pacientů.

Odůvodnění použití střídavých cyklů chemoterapií:

Vznik progresivního nebo recidivujícího onemocnění je důsledkem selekce a nadměrného růstu již existujících, na léčivo rezistentních buněk během léčby. Na základě mechanismu mutace somatických buněk navrhli Goldie a Coldman (5,6) model pro vznik lékově rezistentních buněk v nádorech. Jejich model navrhoval, že střídání nezkříženě rezistentních kombinací zabrání přemnožení rezistentních rakovinných buněk a zlepší pravděpodobnost kontroly nebo vyléčení nádoru. Jejich doporučení předpokládalo, že dva režimy bez zkřížené rezistence mají stejnou nebo podobnou účinnost a že léky obsažené v těchto dvou kombinacích nelze podávat společně v jednom režimu.

V klinické onkologii existuje několik případů, kdy existují dva režimy podobné účinnosti pro stejný typ nádoru. Vzhledem k tomu, že pro léčbu NSCLC existují zjevně ekvivalentní režimy chemoterapie, Goldieho a Coldmanova hypotéza by mohla být také testována u tohoto typu nádoru. Historicky SWOG provedla studii fáze III, která randomizovala pacienty mezi FOMi (5-Fluoruracil/Vincristine/MitomycinC), CAP (cyklofosfamid/doxorubicin/cisplatina) a třetí větví FOMi/CAP, která střídala obě kombinace. Míry odpovědí byly 26 %, 17 % a 22 % a nebyly statisticky významně odlišné (P=0,247). Přežití bylo hlášeno jako 20, 24 a 23 týdnů. Statisticky bylo přežití pacientů léčených FOMi/CAP lepší než pacientů léčených FOMi (P=0,024) ale neléčená CAP (P=0,23) pacientů (7). Od té doby se několik studií pokusilo zlepšit míru odpovědi a přežití u pokročilého NSCLC pomocí režimů se střídáním cyklů nezkříženě rezistentní terapie (8,9,10,11). Tyto režimy přinesly celkovou míru odpovědi 21-49 %, medián přežití 20-48 týdnů s přijatelnou toxicitou.

Ačkoli bylo provedeno několik studií k vyhodnocení klinické odpovědi u rakoviny plic pomocí střídavých chemoterapií, žádná z těchto studií nehodnotila klinickou odpověď se střídavou léčbou založenou na paklitaxelu a gemcitabinu, což jsou dva z nejúčinnějších režimů chemoterapie, které se v současnosti používají. Ve studiích kombinací platiny, které zahrnovaly jednu z těchto látek, byly výsledky lepší než výsledky dosažené s platinou samotnou nebo v kombinaci s látkami dřívější generace, jako je Vindesine nebo Etoposid (12). Současné důkazy naznačují, že kombinace paklitaxelu nebo gemcitabinu s cisplatinou nebo karboplatinou patří mezi nejaktivnější paliativní léčbu pokročilého NSCLC. Při kombinaci cisplatiny a gemcitabinu se míra odpovědi ve studiích fáze II pohybovala v rozmezí 30–54 %, s mediánem doby přežití přibližně 8–15 měsíců a mírou přežití 1 rok od 34–61 % (13,14). Hlavní toxicitou byla myelosuprese, zatímco nehematologické gastrointestinální, renální a neurologické účinky spojené s cisplatinou byly rovněž problematické. Pokusy o snížení toxicity spojené s režimem cisplatina/gemcitabin zahrnovaly nahrazení cisplatiny karboplatinou, analogem platiny s podobnou účinností a hematologickými účinky, ale postrádající nehematologickou toxicitu, která se běžně vyskytuje u léčby cisplatinou (15,16). Kromě toho může být karboplatina podávána bez nutnosti předhydratace, aby se zabránilo renální toxicitě.

V několika studiích fáze II s režimem karboplatina/gemcitabin u pacientů s NSCLC stadia IIIB a IV se míra objektivní odpovědi pohybovala v rozmezí 25–59 %, s mediánem přežití 10–16 měsíců [17,18]. Ve studii fáze II Carrato et al (19) porovnávali 21denní a 28denní schémata režimu gemcitabin/karboplatina u 75 pacientů s pokročilým NSCLC. Pacienti dostávali gemcitabin 1000 mg/m2 ve dnech 1, 8 a 15 s AUC 5 karboplatiny v den 1 každých 28 dní nebo upravený režim s vynecháním dávky gemcitabinu v den 15 a opakováním cyklů každých 21 dní. Incidence neutropenie 3. a 4. stupně byla 52 % a 38 % při 28denním režimu a klesla na 39 % a 23 % při upraveném režimu. Významné snížení četnosti trombocytopenie stupně 3 a 4 bylo zaznamenáno ze 45 % a 61 % v 28denní kohortě na 24 % (P=0,04) a 17 % (P=0,002). respektive ve skupině 21 dnů. Míra odpovědi (46 %, resp. 37 %) a střední doba přežití (38 týdnů pro obě schémata) byly zachovány u obou skupin pacientů. Kromě toho byly vyšší intenzity dávek jak gemcitabinu, tak karboplatiny dosaženy každé 3 týdny oproti schématu každé 4 týdny (Gemcitabin 1 133 vs. 1 002 mg/týden: karboplatina 162 vs 124 mg/týden) (20). Výsledky ze současných studií fáze III [21,22] jsou rovněž konzistentní v tom, že vykazují dobrou aktivitu a snášenlivost kombinace karboplatina/gemcitabin u pokročilého NSCLC a staví tento režim jako přitažlivý přístup k léčbě tohoto onemocnění. Na základě výše uvedené diskuse jsme vybrali Carboplatin/Gemcitabin jako jeden z dubletů, které budeme používat v naší studii. Druhý dublet, který používáme v naší studii, je Carboplatin/Paclitaxel. Několik studií prokázalo míru odpovědi přibližně 30 % s mediánem přežití 8–11 měsíců (23,24,25). Toxicita byla mírná. Neutropenie stupně 3, 4, trombocytopenie a anémie byly pozorovány u 15 %, 2 % a 5 % (25). Studie zjišťování dávek (26,27) paklitaxelu a karboplatiny u pokročilého NSCLC ukázaly, že dávky paklitaxelu vyšší než 175 mg/m2 prodlužují střední dobu do progrese, ale způsobují větší neurotoxicitu a leukopenii. Také lepší míra odpovědi, delší celkové a lepší jednoleté přežití pozorované u vyšší dávky paklitaxelu nebyly statisticky významné.

Důvodem pro použití gemcitabinu a paklitaxelu (alternativně ve stejném režimu) u NSCLC je jejich protinádorová aktivita, odlišný mechanismus cytotoxicity a různé profily toxicity. V in-vitro studii (28) Jensen PB et al prokázali kolaterální senzitivitu mezi paklitaxelem a gemcitabinem u sedmi rezistentních buněčných linií malobuněčného karcinomu plic.

Důležitost hodnocení dopadu jakékoli terapie na kvalitu života (QOL) pacientů s maligním onemocněním byla prokázána v nedávné literatuře (29). Pacienti s pokročilým NSCLC trpí řadou problémů souvisejících s léčbou a neočekávají vyléčení. Proto je zvláště důležité porovnávat léčebné alternativy nejen z hlediska ukazatelů přežití, ale také z hlediska kvality života. Proto navrhujeme začlenit hodnocení QOL do navrhované klinické studie. Nástroj QOL, který používáme, je FACT-L (verze 4). FACT-L je validovaný 36-položkový Likertův nástroj, který kombinuje jak relativní frekvenci symptomů/problémů s kvalitou života, tak i relativní důležitost každého problému, kterou pacienti vnímají (30).

Můžeme použít Taxotere jako lék druhé linie, pokud pacient dostal Paclitaxel jako lék první linie?

Ve srovnání s nejlepší podpůrnou péčí prokázal docetaxel (Taxotere) přínos v celkovém přežití při léčbě druhé linie NSCLC [31,32]. Pacienti s předchozí expozicí paklitaxelu byli ze studie TAX 317 vyloučeni (29). Ale ve studii TAX 320 (30) mnoho pacientů dostávalo paklitaxel před zařazením do studie (31 % pacientů ve skupině s docetaxelem 100 mg, 42 % pacientů ve skupině s docetaxelem 75 mg a 41 % pacientů v kontrolní skupině). Autoři byli schopni retrospektivně vyhodnotit, jaký vliv, pokud vůbec nějaký, mohla mít předchozí expozice paklitaxelu na odpověď a přežití s ​​docetaxelem. Míry částečné odpovědi byly ekvivalentní ve skupině 91 pacientů, kteří dříve dostávali paklitaxel (10,5 %), a ve skupině 157 pacientů, kteří předtím paklitaxel nedostávali (8,5 %). V podobné analýze údajů o přežití neměla předchozí léčba paklitaxelem žádný vliv na výhodu přežití pozorovanou u docetaxelu.