A karboplatin/gemcitabin és a karboplatin/taxol váltakozó ciklusai előrehaladott stádiumú NSCLC esetén

A tüdőrák a férfiak és nők daganatos halálozásának vezető oka az Egyesült Államokban, és 2002-ben az összes rákos halálozás 28%-át tette ki (1). A IV. stádiumban és néhány III. stádiumú betegségben szenvedő betegnél széles körben alkalmazzák a kemoterápiát, amelynek elsődleges célja a túlélés meghosszabbítása és/vagy a tünetek enyhítése. A betegeket a legjobb szupportív kezelés és a kemoterápia között randomizáló klinikai vizsgálatok metaanalízise arra a következtetésre jutott, hogy a ciszplatin alapú kemoterápia potenciális növekedést eredményezett a medián túlélésben és az 1 éves túlélési arány növekedését az önmagában végzett szupportív kezeléshez képest (2). A kombinált kemoterápiás sémák (Platina/Taxánok, Platina/Gemcitabin, Platina/Vinca alkaloidok) 30-50%-os válaszarányt mutattak, körülbelül 10 hónapos medián túlélés mellett, az egyéves túlélési arány körülbelül 40%, a 2 éves túlélés pedig csak 10 % előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél (3,4). Ezért fontos, hogy folytassuk az új szerek/kombinációk keresését, amelyek felhasználhatók ezen betegek általános prognózisának javítására.

A váltakozó kemoterápiás ciklusok alkalmazásának indoklása:

A progresszív vagy visszatérő betegség kialakulása a már létező, gyógyszerrezisztens sejtek szelekciójának és túlszaporodásának a következménye a kezelés során. A szomatikus sejtmutáció mechanizmusa alapján Goldie és Coldman (5,6) modellt javasolt a gyógyszerrezisztens sejtek daganatokban való megjelenésére. Modelljük azt javasolta, hogy a nem keresztrezisztens kombinációk váltakozása megakadályozza a rezisztens rákos sejtek túlszaporodását, és javítja a tumor kontroll vagy gyógyulás valószínűségét. Javaslatuk abból indult ki, hogy a két nem keresztrezisztens kezelési séma azonos vagy hasonló hatékonyságú, és hogy a két kombinációban található gyógyszerek nem adhatók együtt egyetlen adagolási rendben.

A klinikai onkológiában kevés olyan eset van, amikor két hasonló hatású kezelési rend létezik ugyanarra a daganattípusra. Mivel látszólag egyenértékű kemoterápiás sémák léteznek az NSCLC kezelésére, a Goldie- és Coldman-hipotézis ebben a daganattípusban is tesztelhető. Történelmileg az SWOG végzett egy fázis III vizsgálatot, amelyben a betegeket a FOMi (5-fluorouracil/vincrisztin/mitomicinC), a CAP (Cyclophosphamide/Doxorubicin/Cisplatin) és a harmadik kar FOMi/CAP között randomizálta, amely a két kombinációt váltogatta. A válaszadási arány 26%, 17% és 22% volt, és statisztikailag nem tért el szignifikánsan (P=0 ,247). A túlélést 20, 24 és 23 hétre számolták. Statisztikailag a FOMi/CAP-kezelt betegek túlélése jobb volt, mint a FOMi-val kezelt betegeknél (P=0,024) de nem kezelt CAP (P=0,23) betegek (7). Azóta számos tanulmány kísérletet tett arra, hogy javítsa a válaszarányt és a túlélést előrehaladott NSCLC esetén váltakozó, nem keresztrezisztens terápiaciklusokkal végzett kezelések alkalmazásával (8, 9, 10, 11). Ezek a sémák 21-49%-os teljes válaszarányt eredményeztek, a medián túlélés 20-48 hét volt, elfogadható toxicitás mellett.

Bár számos tanulmányt végeztek a tüdőrák klinikai válaszának értékelésére váltakozó kemoterápiák alkalmazásával, ezek közül egyik sem értékelte a klinikai választ váltakozó paklitaxel és gemcitabin alapú kezeléssel, amely jelenleg a két leghatékonyabb kemoterápia. A Platinum kombinációkkal végzett vizsgálatok során, amelyek ezen szerek valamelyikét tartalmazták, az eredmények jobbak voltak, mint a Platinum önmagában vagy olyan korábbi generációs szerekkel kombinálva, mint a Vindesine vagy az Etoposide (12). A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy a paklitaxel vagy a gemcitabin és a ciszplatin vagy karboplatin kombinációja a legaktívabb palliatív kezelések közé tartozik az előrehaladott NSCLC kezelésére. A ciszplatin és gemcitabin kombinációjával a II. fázisú vizsgálatokban a válaszarány 30-54% között mozgott, a medián túlélési idő körülbelül 8-15 hónap, az 1 éves túlélési arány pedig 34-61% (13,14). A myelosuppressio volt a fő toxicitás, míg a ciszplatinhoz kapcsolódó nem hematológiai gasztrointesztinális, vese- és neurológiai hatások szintén problémásak voltak. A ciszplatin/gemcitabin kezeléssel kapcsolatos toxicitás csökkentésére tett kísérletek közé tartozott a ciszplatin karboplatinnal való helyettesítése, amely platinaanalóg hasonló hatékonysággal és hematológiai hatásokkal rendelkezik, de hiányzik belőle a ciszplatin-terápia során általában tapasztalt nem hematológiai toxicitás (15,16). A vesetoxicitás elkerülése érdekében a Carboplatin előhidrálás nélkül is beadható.

A IIIB és IV stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek Carboplatin/Gemcitabine kezelésének több II. fázisú vizsgálatában az objektív válaszarány 25-59% volt, a medián túlélés 10-16 hónap volt (17,18). Egy II. fázisú vizsgálatban Carrato és munkatársai (19) a Gemcitabine/Carboplatin 21 napos és 28 napos kezelési rendjét hasonlították össze 75 előrehaladott NSCLC-s betegen. A betegek 1000 mg/m2 gemcitabint kaptak az 1., 8. és 15. napon, Carboplatin AUC 5 értékkel az 1. napon 28 naponként, vagy módosított adagolási rendet, amely elhagyta a 15. napi gemcitabin adagot és a ciklusokat 21 naponként ismételték. A 3. és 4. fokozatú neutropenia incidenciája 52%, illetve 38% volt a 28 napos adagolási rend mellett, és 39%-ra, illetve 23%-ra csökkent a módosított adagolási rend mellett. A 3. és 4. fokozatú thrombocytopenia arányának szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető, 45%-ról, illetve 61%-ról a 28 napos kohorszban 24%-ra (P=0,04) és 17%-ra (P=0,002). illetve a 21 napos csoportban. A válaszarány (46%, illetve 37%) és a medián túlélési idő (38 hét mindkét séma esetén) mindkét betegcsoportban megmaradt. Ezenkívül mind a gemcitabin, mind a karboplatin nagyobb dózisintenzitást értek el 3 hetente, mint 4 hetente (Gemcitabine 1 133 v 1 002 mg/hét: Carboplatin 162 v 124 mg/hét) (20). A jelenlegi III. fázisú vizsgálatok eredményei (21, 22) szintén konzisztensek a Carboplatin/Gemcitabine kombináció jó aktivitását és tolerálhatóságát mutatják előrehaladott NSCLC-ben, és ez a kezelési mód vonzó megközelítésnek bizonyul e betegség kezelésében. A fenti megbeszélés alapján a Carboplatin/Gemcitabine-t választottuk a vizsgálatunkban használt kettősek egyikeként. A másik dublett, amelyet vizsgálatunkban használunk, a Carboplatin/Paclitaxel. Számos tanulmány körülbelül 30%-os válaszarányt mutatott 8-11 hónapos átlagos túlélés mellett (23, 24, 25). A toxicitás enyhe volt. 3., 4. fokozatú neutropenia, thrombocytopenia és anaemia 15%, 2% és 5% volt (25). A paklitaxellel és a karboplatinnal előrehaladott NSCLC-ben végzett dóziskereső vizsgálatok (26, 27) kimutatták, hogy a 175 mg/m2-nél nagyobb paclitaxel dózisok meghosszabbítják a progresszióig eltelt medián időt, de nagyobb neurotoxicitást és leukopéniát okoznak. Ezenkívül a jobb válaszarány, a hosszabb általános és jobb egyéves túlélés a paclitaxel magasabb dózisa mellett nem volt statisztikailag szignifikáns.

A Gemcitabine és a Paclitaxel (alternatíva ugyanabban a kezelési rendben) NSCLC-re történő alkalmazásának indoklása a daganatellenes hatásuk, a citotoxicitás eltérő mechanizmusa és a különböző toxicitási profilok. Egy in vitro vizsgálatban (28) Jensen PB és munkatársai kollaterális érzékenységet mutattak ki a paclitaxel és a gemcitabine között hét rezisztens kissejtes tüdőrák sejtvonalban.

A legújabb szakirodalomban bebizonyosodott, hogy mennyire fontos értékelni bármely terápia hatását a rosszindulatú daganatos betegek életminőségére (QOL) (29). Az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek számos, kezeléssel összefüggő kihívással küzdenek, és nem számítanak gyógyulásra. Ezért különösen fontos a kezelési alternatívák összehasonlítása nemcsak a túlélési végpontok, hanem az életminőség szempontjából is. Ezért javasoljuk a QOL értékelések beépítését a javasolt klinikai vizsgálatba. Az általunk használt QOL eszköz a FACT-L (4-es verzió). A FACT-L egy validált, 36 elemből álló Likert-műszer, amely kombinálja a tüneti/életminőségi problémák relatív gyakoriságát és a betegek által az egyes problémák relatív fontosságát észlelt (30).

Használhatjuk-e a Taxotere-t második vonalbeli szerként, ha a páciens Paclitaxelt kapott első vonalbeli szerként?

A legjobb szupportív kezeléssel összevetve a Docetaxel (Taxotere) az NSCLC második vonalbeli kezelésében a teljes túlélésben javult (31,32). A korábban paklitaxellel kezelt betegeket kizárták a TAX 317 vizsgálatból (29). De a TAX 320 vizsgálatban (30) sok beteg kapott Paclitaxelt a felvétel előtt (a betegek 31%-a a 100 mg-os Docetaxel-karon, a betegek 42%-a a 75 mg-os Docetaxel-karon és a betegek 41%-a a kontroll-karon). A szerzők retrospektív módon tudták értékelni, hogy a korábbi Paclitaxel-expozíció milyen hatással lehetett a Docetaxellel adott válaszre és túlélésre, ha volt ilyen. A részleges válaszarányok egyenértékűek voltak a 91 betegből álló csoportban, akik korábban Paclitaxelt kaptak (10,5%), és a 157 betegből álló csoportban, akik korábban nem kaptak Paclitaxelt (8,5%). A túlélési adatok hasonló elemzése során a korábbi paclitaxel-kezelés nem befolyásolta a Docetaxel-lel tapasztalt túlélési előnyt.