Skiftende cyklusser af Carboplatin/Gemcitabin og Carboplatin/Taxol til NSCLC i avanceret stadium

Lungekræft er den førende årsag til kræftdødsfald hos mænd og kvinder i USA og tegner sig for 28 % af alle kræftdødsfald i 2002 (1). I stadium IV og nogle patienter med stadium III sygdom er kemoterapi i vid udstrækning brugt med det primære formål at forlænge overlevelse og/eller lindre symptomer. En metaanalyse af kliniske undersøgelser, der randomiserede patienter mellem den bedste understøttende behandling og kemoterapi, konkluderede, at cisplatinbaseret kemoterapi resulterede i en potentiel gevinst i medianoverlevelsen og en stigning i 1-års overlevelsesraten sammenlignet med den understøttende behandling alene (2). Kombinations kemoterapi regimer (Platinum/Taxanes, Platinum/Gemcitabine, Platinum/Vinca alkaloider) har vist en responsrate på 30-50% med median overlevelse på cirka 10 måneder, et års overlevelsesrater omkring 40% og 2 års overlevelse på kun 10 % hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (3,4). Derfor er det vigtigt at fortsætte med at søge efter nye midler/kombinationer, der kan bruges til at forbedre den overordnede prognose for disse patienter.

Begrundelse for at bruge skiftende cyklusser af kemoterapier:

Fremkomsten af ​​progressiv eller tilbagevendende sygdom er en konsekvens af selektion og overvækst af præ-eksisterende, lægemiddelresistente celler under behandlingen. Baseret på mekanismen for somatisk cellemutation foreslog Goldie og Coldman (5,6) en model for fremkomsten af ​​lægemiddelresistente celler i tumorer. Deres model foreslog, at alternerende ikke-krydsresistente kombinationer ville forhindre overvækst af resistente cancerceller og forbedre sandsynligheden for tumorkontrol eller helbredelse. Deres anbefaling antog, at de to ikke-krydsresistente regimer var af samme eller lignende effektivitet, og at lægemidlerne i de to kombinationer ikke kunne administreres sammen i et enkelt regime.

Der er få tilfælde i klinisk onkologi, hvor der findes to regimer med lignende effekt for den samme tumortype. Da der tilsyneladende findes tilsvarende kemoterapiregimer til behandling af NSCLC, kunne Goldie og Coldman-hypotesen også testes i denne tumortype. Historisk gennemførte SWOG et fase III-forsøg, der randomiserede patienter mellem FOMi (5-Fluorouracil/Vincristine/MitomycinC), CAP (Cyclophosphamid/Doxorubicin/Cisplatin) og en tredje arm FOMi/CAP, som alternerede de to kombinationer. Responsraterne var henholdsvis 26 %, 17 % og 22 % og var ikke statistisk signifikant forskellige (P=0 ,247). Overlevelse blev rapporteret til henholdsvis 20, 24 og 23 uger. Statistisk var overlevelsen af ​​FOMi/CAP-behandlede patienter bedre end FOMi-behandlede (P=0,024) men ikke CAP-behandlet (P=0,23) patienter (7). Siden da har adskillige undersøgelser forsøgt at forbedre responsraten og overlevelsen ved fremskreden NSCLC ved at bruge regimer med alternerende cyklusser af ikke-krydsresistent terapi (8,9,10,11). Disse regimer gav en samlet responsrate på 21-49 %, median overlevelse på 20-48 uger med acceptabel toksicitet.

Selvom adskillige undersøgelser er blevet udført for at evaluere klinisk respons i lungekræft ved hjælp af alternerende kemoterapier, har ingen af ​​disse undersøgelser evalueret klinisk respons med skiftevis Paclitaxel- og Gemcitabin-baseret behandling, som er to af de mest effektive kemoterapiregimer, der er i brug i øjeblikket. I undersøgelser af platinkombinationer, der inkluderede et af disse midler, var resultaterne bedre end dem, der blev opnået med platin alene eller kombineret med tidligere generationsmidler såsom Vindesine eller Etoposid (12). Aktuelle beviser tyder på, at kombinationer af Paclitaxel eller Gemcitabin med Cisplatin eller Carboplatin er blandt de mest aktive palliative behandlinger for avanceret NSCLC. Med kombination af cisplatin og gemcitabin varierede en responsrate i fase II forsøg fra 30-54%, med median overlevelsestid på ca. 8-15 måneder og et års overlevelsesrater fra 34-61% (13,14). Myelosuppression var den største toksicitet, mens Cisplatin-associerede ikke-hæmatologiske gastrointestinale, renale og neurologiske effekter også var problematiske. Forsøg på at reducere toksicitet forbundet med Cisplatin/ Gemcitabin-kuren har inkluderet udskiftning af Cisplatin med Carboplatin, en platinanalog med lignende effekt og hæmatologiske virkninger, men som mangler den ikke-hæmatologiske toksicitet, der almindeligvis opleves ved Cisplatin-behandling (15,16). Desuden kan Carboplatin administreres uden behov for præhydrering for at undgå nyretoksicitet.

I adskillige fase II-studier af Carboplatin/Gemcitabin-regimet hos patienter med trin IIIB og IV NSCLC varierede den objektive responsrate fra 25%-59%, med median overlevelse på 10-16 måneder (17,18). I et fase II-studie sammenlignede Carrato et al. (19) 21-dages og 28-dages skemaer for Gemcitabin/Carboplatin-kuren hos 75 fremskredne NSCLC-patienter. Patienterne fik Gemcitabin 1000 mg/m2 på dag 1, 8 og 15 med Carboplatin AUC 5 på dag 1 hver 28. dag, eller et modificeret regime, der udelod dag 15 Gemcitabin-dosis og gentagne cyklusser hver 21. dag. Hyppigheden af ​​grad 3 og 4 neutropeni var henholdsvis 52 % og 38 % med 28-dages regimet og faldt til 39 % og 23 % med det modificerede regime. Signifikante reduktioner i forekomsten af ​​grad 3 og 4 trombocytopeni blev noteret fra henholdsvis 45 % og 61 % i 28-dages kohorten til 24 % (P=0,04) og 17 % (P=0,002) henholdsvis i 21 dages gruppen. Responsrate (henholdsvis 46 % og 37 %) og median overlevelsestid (38 uger for begge skemaer) blev opretholdt i begge grupper af patienter. Endvidere blev højere dosisintensiteter af både Gemcitabin og Carboplatin opnået hver 3. uge vs. hver 4. uges skemaer (Gemcitabin 1.133 v 1.002 mg/uge: Carboplatin 162 v 124 mg/uge) (20). Resultater fra nuværende fase III-forsøg (21,22) viser også god aktivitet og tolerabilitet af Carboplatin/Gemcitabine-kombinationen ved fremskreden NSCLC, og etablerer dette regime som en tiltalende tilgang til behandling af denne sygdom. På baggrund af ovenstående diskussion har vi valgt Carboplatin/Gemcitabine som en af ​​de dubletter, vi vil bruge i vores undersøgelse. Den anden dublet, vi bruger i vores undersøgelse, er Carboplatin/Paclitaxel. Adskillige undersøgelser har vist en responsrate på ca. 30% med median overlevelse 8-11 måneder (23,24,25). Toksiciteten var mild. Grad 3,4 neutropeni, trombocytopeni og anæmi blev set hos henholdsvis 15 %, 2 % og 5 % (25). Dosisfindende undersøgelser (26,27) af Paclitaxel og Carboplatin ved fremskreden NSCLC har vist, at doser af Paclitaxel højere end 175 mg/m2 forlænger mediantiden til progression, men forårsager mere neurotoksicitet og leukopeni. Bedre responsrate, den længere samlede og bedre et-års overlevelse set med den højere dosis af Paclitaxel var heller ikke statistisk signifikante.

Begrundelsen for at bruge Gemcitabin og Paclitaxel (alternativt i samme regime) til NSCLC er tilvejebragt af deres antitumoraktivitet, forskellige cytotoksicitetsmekanismer og forskellige toksicitetsprofiler. I et in vitro-studie (28) har Jensen PB et al påvist collateral sensitivitet mellem Paclitaxel og Gemcitabin i syv resistente småcellede lungecancercellelinjer.

Betydningen af ​​at evaluere virkningen af ​​enhver terapi på livskvaliteten (QOL) hos patienter med malignitet er blevet påvist i nyere litteratur (29). Patienter med fremskreden NSCLC lider af en række behandlingsrelaterede udfordringer og har ikke en forventning om helbredelse. Derfor er det særligt vigtigt at sammenligne behandlingsalternativer ikke kun med hensyn til overlevelsesendepunkter, men også på QOL. Derfor foreslår vi at inkorporere QOL-evalueringer i det foreslåede kliniske forsøg. QOL-instrumentet, vi bruger, er FACT-L (version 4). FACT-L er et valideret 36-element Likert-instrument, der kombinerer både relativ hyppighed af symptomatiske/livskvalitetsproblemer med de patienter, der opleves som relativ vigtighed af hvert problem (30).

Kan vi bruge Taxotere som andenlinjemiddel, hvis patienten havde fået Paclitaxel som førstelinjemiddel?

Sammenlignet med bedste understøttende behandling har Docetaxel (Taxotere) vist en fordel i den samlede overlevelse for andenlinjebehandlingen af ​​NSCLC (31,32). Patienter med tidligere eksponering for paclitaxel blev udelukket fra TAX 317-studiet (29). Men i TAX 320-studiet (30) havde mange patienter fået Paclitaxel før optagelsen (31 % af patienterne i Docetaxel 100 mg-armen, 42 % af patienterne i Docetaxel 75 mg-armen og 41 % af patienterne i kontrolarmen. Forfatterne var i stand til retrospektivt at vurdere, hvilken indvirkning, hvis nogen, tidligere Paclitaxel-eksponering kan have haft på respons og overlevelse med Docetaxel. Partielle responsrater var ækvivalente i kohorten af ​​91 patienter, som tidligere havde fået paclitaxel (10,5 %) og gruppen på 157 patienter, som ikke tidligere havde fået paclitaxel (8,5 %). I en lignende analyse af overlevelsesdata havde tidligere Paclitaxel-behandling ingen betydning for overlevelsesfordelen set med Docetaxel.