Naprzemienne cykle karboplatyny/gemcytabiny i karboplatyny/taksolu w zaawansowanym stadium NSCLC

Rak płuc jest główną przyczyną zgonów z powodu raka u mężczyzn i kobiet w USA i odpowiada za 28% wszystkich zgonów z powodu raka w 2002 r. (1). Chemioterapia w stadium IV i u niektórych pacjentów w stadium III jest szeroko stosowana, głównie w celu przedłużenia przeżycia i/lub złagodzenia objawów. Metaanaliza badań klinicznych, w których losowo przydzielono pacjentów do grupy otrzymującej najlepsze leczenie podtrzymujące i chemioterapię, wykazała, że ​​chemioterapia oparta na cisplatynie spowodowała potencjalną poprawę mediany przeżycia i wzrost 1-rocznego wskaźnika przeżycia w porównaniu z samym leczeniem podtrzymującym (2). Schematy chemioterapii skojarzonej (Platinum/Taxanes, Platinum/Gemcitabine, Platinum/Vinca alkaloidy) wykazały odsetek odpowiedzi na poziomie 30-50% z medianą przeżycia około 10 miesięcy, rocznym przeżyciem około 40% i 2-letnim przeżyciem tylko 10 % u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) (3,4). Dlatego ważne jest, aby nadal poszukiwać nowych leków/połączeń, które można zastosować w celu poprawy ogólnego rokowania u tych pacjentów.

Uzasadnienie stosowania naprzemiennych cykli chemioterapii:

Pojawienie się postępującej lub nawracającej choroby jest konsekwencją selekcji i nadmiernego wzrostu istniejących wcześniej, lekoopornych komórek podczas leczenia. Opierając się na mechanizmie mutacji komórek somatycznych, Goldie i Coldman (5,6) zaproponowali model powstawania komórek lekoopornych w nowotworach. Ich model sugerował, że naprzemienne kombinacje nieposiadające odporności krzyżowej zapobiegną przerostowi opornych komórek nowotworowych i poprawią prawdopodobieństwo opanowania lub wyleczenia nowotworu. Ich zalecenie zakładało, że dwa schematy bez oporności krzyżowej miały taką samą lub podobną skuteczność i że leki zawarte w dwóch kombinacjach nie mogły być podawane razem w jednym schemacie.

Istnieje kilka przypadków w onkologii klinicznej, w których istnieją dwa schematy o podobnej skuteczności dla tego samego typu nowotworu. Ponieważ istnieją pozornie równoważne schematy chemioterapii w leczeniu NSCLC, hipotezę Goldiego i Coldmana można również przetestować w tym typie nowotworu. Historycznie rzecz biorąc, SWOG przeprowadził badanie III fazy, w którym losowo przydzielono pacjentów do grupy FOMi (5-fluorouracyl/winkrystyna/mitomycyna C), CAP (cyklofosfamid/doksorubicyna/cisplatyna) i trzecie ramię FOMi/CAP, które zmieniało obie kombinacje. Odsetki odpowiedzi wyniosły odpowiednio 26%, 17% i 22% i nie różniły się istotnie statystycznie (P=0,247). Czas przeżycia wynosił odpowiednio 20, 24 i 23 tygodnie. Statystycznie przeżycie pacjentów leczonych FOMi/CAP było lepsze niż pacjentów leczonych FOMi (P=0,024) ale nie leczonych PZP (P=0,23) pacjentów (7). Od tego czasu w kilku badaniach próbowano poprawić odsetek odpowiedzi i przeżycie w zaawansowanym NSCLC, stosując schematy z naprzemiennymi cyklami terapii bez oporności krzyżowej (8,9,10,11). Te schematy dały całkowity odsetek odpowiedzi 21-49%, medianę przeżycia 20-48 tygodni z akceptowalną toksycznością.

Chociaż przeprowadzono kilka badań w celu oceny odpowiedzi klinicznej w raku płuc przy użyciu naprzemiennych chemioterapii, żadne z tych badań nie oceniało odpowiedzi klinicznej przy naprzemiennym leczeniu opartym na paklitakselu i gemcytabinie, które są dwoma najskuteczniejszymi obecnie stosowanymi schematami chemioterapii. W badaniach kombinacji platyny, które obejmowały jeden z tych środków, wyniki były lepsze niż te, które osiągnięto z samą platyną lub w połączeniu ze środkami wcześniejszej generacji, takimi jak windezyna lub etopozyd (12). Obecne dowody sugerują, że kombinacje paklitakselu lub gemcytabiny z cisplatyną lub karboplatyną należą do najbardziej aktywnych paliatywnych metod leczenia zaawansowanego NSCLC. W przypadku połączenia cisplatyny i gemcytabiny odsetek odpowiedzi w badaniach fazy II wahał się od 30-54%, przy medianie czasu przeżycia około 8-15 miesięcy i przeżywalności 1 roku od 34-61% (13,14). Główną toksycznością była mielosupresja, podczas gdy związane z cisplatyną niehematologiczne skutki żołądkowo-jelitowe, nerkowe i neurologiczne również były problematyczne. Próby zmniejszenia toksyczności związanej ze schematem cisplatyna/gemcytabina obejmowały zastąpienie cisplatyny karboplatyną, analogiem platyny o podobnej skuteczności i działaniu hematologicznym, ale pozbawionym niehematologicznej toksyczności powszechnie obserwowanej w przypadku terapii cisplatyną (15,16). Ponadto karboplatynę można podawać bez uprzedniego nawodnienia, aby uniknąć toksycznego wpływu na nerki.

W kilku badaniach fazy II dotyczących schematu karboplatyna/gemcytabina u pacjentów z NSCLC w stopniu zaawansowania IIIB i IV odsetek obiektywnych odpowiedzi wahał się od 25% do 59%, a mediana przeżycia wynosiła 10–16 miesięcy (17,18). W badaniu II fazy Carrato i wsp. (19) porównali 21-dniowy i 28-dniowy schemat leczenia gemcytabiną/karboplatyną u 75 chorych na zaawansowanego NSCLC. Pacjenci otrzymywali gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 w dniach 1, 8 i 15 z karboplatyną AUC 5 w dniu 1 co 28 dni lub zmodyfikowany schemat z pominięciem dawki gemcytabiny w dniu 15 i powtarzaniem cykli co 21 dni. Częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. wynosiła odpowiednio 52% i 38% w schemacie 28-dniowym i zmniejszyła się do 39% i 23% w przypadku schematu zmodyfikowanego. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie odsetka małopłytkowości stopnia 3. i 4. z odpowiednio 45% i 61% w kohorcie 28-dniowej do 24% (P=0,04) i 17% (P=0,002) odpowiednio w grupie 21-dniowej. Wskaźnik odpowiedzi (odpowiednio 46% i 37%) i mediana czasu przeżycia (38 tygodni dla obu schematów) utrzymały się w obu grupach pacjentów. Co więcej, wyższe dawki zarówno gemcytabiny, jak i karboplatyny osiągano co 3 tygodnie w porównaniu ze schematami co 4 tygodnie (gemcytabina 1133 vs 1002 mg/tydzień: karboplatyna 162 vs 124 mg/tydzień) (20). Wyniki obecnych badań fazy III (21,22) również wykazują dobrą aktywność i tolerancję połączenia karboplatyny/gemcytabiny w zaawansowanym NSCLC i potwierdzają, że ten schemat leczenia jest atrakcyjnym podejściem do leczenia tej choroby. Na podstawie powyższej dyskusji wybraliśmy Carboplatin/Gemcitabine jako jeden z dubletów, które będziemy wykorzystywać w naszym badaniu. Drugi dublet, którego używamy w naszym badaniu, to Carboplatin/Paclitaxel. W kilku badaniach wykazano, że odsetek odpowiedzi wynosi około 30%, a mediana przeżycia wynosi 8-11 miesięcy (23,24,25). Toksyczność była łagodna. Neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. i 4. obserwowano odpowiednio u 15%, 2% i 5% (25). Badania mające na celu ustalenie dawki (26,27) paklitakselu i karboplatyny w zaawansowanym NSCLC wykazały, że dawki paklitakselu większe niż 175 mg/m2 wydłużają medianę czasu do progresji, ale powodują więcej neurotoksyczności i leukopenii. Również lepszy odsetek odpowiedzi, dłuższe całkowite i lepsze roczne przeżycie obserwowane przy wyższej dawce paklitakselu nie były statystycznie istotne.

Uzasadnieniem stosowania gemcytabiny i paklitakselu (alternatywnie w tym samym schemacie) w leczeniu NSCLC jest ich aktywność przeciwnowotworowa, inny mechanizm cytotoksyczności i różne profile toksyczności. W badaniu in vitro (28) Jensen PB i wsp. wykazali dodatkową wrażliwość między paklitakselem a gemcytabiną w siedmiu opornych liniach komórkowych drobnokomórkowego raka płuca.

Znaczenie oceny wpływu jakiejkolwiek terapii na jakość życia (QOL) pacjentów z chorobą nowotworową wykazano w najnowszej literaturze (29). Pacjenci z zaawansowanym NSCLC cierpią z powodu różnych wyzwań związanych z leczeniem i nie mają nadziei na wyleczenie. Dlatego szczególnie ważne jest porównywanie alternatywnych metod leczenia nie tylko pod względem punktów końcowych przeżycia, ale także QOL. Dlatego proponujemy włączenie oceny QOL do proponowanego badania klinicznego. Narzędziem QOL, którego używamy jest FACT-L (wersja 4). FACT-L jest zwalidowanym 36-itemowym instrumentem Likerta, który łączy zarówno względną częstość występowania objawów/problemów z jakością życia, jak i postrzeganą przez pacjentów względną wagę każdego problemu (30).

Czy możemy zastosować Taxotere jako lek drugiego rzutu, jeśli pacjent otrzymał paklitaksel jako lek pierwszego rzutu?

W porównaniu z najlepszym leczeniem podtrzymującym, Docetaksel (Taxotere) wykazał korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w leczeniu drugiego rzutu NSCLC (31,32). Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na paklitaksel zostali wykluczeni z badania TAX 317 (29). Jednak w badaniu TAX 320 (30) wielu pacjentów otrzymało paklitaksel przed włączeniem do badania (31% pacjentów w ramieniu Docetaksel 100 mg, 42% pacjentów w ramieniu Docetaksel 75 mg i 41% pacjentów w ramieniu kontrolnym). Autorzy byli w stanie ocenić retrospektywnie, jaki wpływ, jeśli w ogóle, mogła mieć wcześniejsza ekspozycja na paklitaksel na odpowiedź i przeżycie po zastosowaniu docetakselu. Odsetki częściowych odpowiedzi były równoważne w kohorcie 91 pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej paklitaksel (10,5%) oraz w grupie 157 pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej paklitakselu (8,5%). W podobnej analizie danych dotyczących przeżycia wcześniejsze leczenie paklitakselem nie miało wpływu na wydłużenie przeżycia obserwowane w przypadku docetakselu.