재발성 및/또는 전이성 고형 종양 환자에서 디클로로아세테이트(DCA)의 I상, 공개 표지, 단일군, 용량 증량, 임상 및 약리학 연구 (DCA)
디클로로아세테이트(DCA)는 인간의 유산산증 및 희귀 대사 장애를 치료하기 위해 수년 동안 사용되어 온 소분자입니다. 추가 테스트는 이제 인간 암세포의 성장을 억제할 수 있음을 보여줍니다. 신체 외부에서 배양된 인간 세포에 대한 DCA 테스트에서 인간의 정상 세포에는 영향을 미치지 않고 폐암, 유방암 및 뇌암 세포를 죽인다는 사실이 밝혀졌습니다. 인간 종양에 감염된 쥐의 종양도 상당히 줄어들었습니다. 대부분의 암은 세포사멸(비정상 세포를 제거하는 세포 사멸)에 대한 저항성을 특징으로 하여 대부분의 암 치료에 내성이 있을 뿐만 아니라 성장할 가능성을 높입니다. 또한 현재의 많은 암 치료법은 암 세포와 건강한 세포를 모두 죽이고 매우 독성이 있습니다. DCA는 암세포에 존재하는 미토콘드리아의 손상을 역전시켜 세포 사멸 메커니즘을 재활성화합니다. 결과는 암세포의 죽음입니다. 이 미토콘드리아 재활성화는 암 치료에 대한 완전히 새로운 접근법을 제시합니다.
DCA는 심각한 부작용이 거의 없이 상대적으로 내약성이 좋은 것으로 알려져 있으며 선택성, 유효성 및 전달(경구) 용이성으로 인해 매력적인 기회가 됩니다. 언젠가 이 치료법이 다른 치료법과 함께 또는 함께 여러 형태의 암에 대해 안전하고 효과적인 치료법이 될 수 있기를 바랍니다.
연구 개요
상세 설명
암세포는 과분극된 미토콘드리아 막과 Kv 채널 발현의 결핍을 가지고 있기 때문에, 이 관찰의 역전이 세포사멸을 증가시키고 종양 성장을 억제할 수 있다고 가정했습니다. Bonnet과 동료들은 DCA의 투여가 PDHK의 억제를 통해 Krebs Cycle에서 해당작용에서 산화적 인산화로 전환되었다고 보고했습니다. 이것은 반응성 산소 종의 생성 증가 및 내부 미토콘드리아 막의 과분극 감소와 관련이 있으며, TUNEL 양성 세포의 증가로 측정된 바와 같이 proapoptotic 단백질의 유출 및 세포자멸사를 초래했습니다. 또한, DCA는 세포사멸 방지 단백질인 서바이빈(survivin)의 발현도 감소시켰다. DCA는 암세포에서 Kv 채널의 발현을 상향 조절하여 칼륨 이온의 유출을 유도하고 DCA의 세포사멸 효과를 더욱 증가시켰습니다. 이러한 에너지 대사 및 세포사멸의 변화는 정상 세포에서는 관찰되지 않았다. DCA는 또한 시험관 내 및 생체 내 모두에서 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다. 따라서, DCA에 의한 PDHK의 억제는 정상 조직에 대한 합당한 독성을 갖는 새로운 항암 요법 표적을 나타낸다. 따라서 난치성 암 환자에서 DCA를 연구하는 것이 중요합니다.
생체이용률은 2.5마이크로그램/kg의 DCA로 치료받은 정상 피험자에서 50-60%에 불과했지만 임상적으로 관련된 용량의 DCA 50mg/kg을 사용한 연구에서 생체이용률은 건강 지원자에서 100%였습니다. 50mg/kg/일로 투여된 DCA는 최대 젖산 저하 농도를 초과하지 않으면서 적어도 24시간 동안 표적 효소인 PHDK의 억제에 필요한 것 이상의 혈장 농도를 달성할 수 있습니다. 6개월 동안 50mg/kg/일의 DCA를 투여한 후 MELAS가 있는 성인에서 말초 신경병증의 발생률이 높았지만 말초 신경병증은 MELAS 증후군의 일부이며 MELAS를 가진 많은 성인 환자는 일반적으로 당뇨병을 나타냅니다. 말초 신경 병증. 반대로 DCA를 50 mg/kg/day로 최대 2년 동안 장기간 치료한 후 선천성 산증이 있는 소아에서 말초 신경병증이 관찰되지 않았습니다. 따라서 2등급 이상의 말초 신경병증 환자를 배제하고 모노필라멘트를 사용하여 말초 신경병증을 주의 깊게 모니터링함으로써 성인 암 환자에서 중증 말초 신경병증이 발생할 가능성을 최소화해야 합니다. 성인 MELAS 환자에서 DCA 25mg/kg/일로 치료한 후 유의한 신경병증이 존재하는 것을 고려할 때 성인 암 환자에서 시작 용량을 12.5mg/kg/일로 설정하는 것이 안전하고 합리적이라고 판단됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Alberta
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Edmonton, Alberta, 캐나다, T6G 1Z2
- Cross Cancer Institute
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 재발성 또는 전이성 고형 종양이 있어야 합니다. 모든 환자는 호르몬 요법, 화학 요법 및 표적 요법을 포함하여 그들에게 이용 가능한 의미 있는 요법이 없을 것입니다. 입증된 치료법이 없는 악성 종양의 경우 사전 전신 요법 없이 등록할 수 있습니다.
- 이전 화학 요법, 호르몬 요법, 표적 요법 또는 방사선 요법 이후 4주가 경과해야 합니다. 이전에 방사된 골수의 양에는 제한이 없습니다.
- 탈모증을 제외하고 이전의 화학 요법, 방사선, 호르몬 요법 또는 분자 표적 요법으로 인한 모든 약물 관련 독성의 기준선 또는 최대 1등급으로 회복.
- 연령 ≥ 18세.
- ECOG 수행도 ≤ 2(Karnofsky ≥70%, 부록 A 참조).
- 12주 이상의 기대 수명.
환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
- 절대호중구수 ≥1,500/mcL
- 헤모글로빈 ≥90g/L
- 혈소판 ≥100,000/mcL
- 총 빌리루빈 ≤1.5 X 정상 상한(ULN)
- 간 전이가 있는 경우 AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤2.5 X ULN 또는 ≤ 5 X ULN
- 크레아티닌 ≤1.5 X 제도적 정상 상한
- MUGA 스캔 또는 심초음파에 의한 심장 박출률은 기준선에서 환자의 >50%여야 합니다.
- 발육 중인 인간 태아에 대한 DCA의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 DCA가 기형을 유발할 수 있기 때문에 가임 여성과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(예: 호르몬 또는 차단 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
- 연구의 목적을 이해할 수 있는 능력과 서면 동의서에 서명할 의사가 있습니다.
제외 기준:
- 연구 참여 전 4주 이내에 화학 요법, 호르몬 요법, 분자 표적 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자 또는 4주보다 먼저 투여된 제제로 인해 부작용으로부터 회복되지 않은 환자.
- 환자는 다른 연구용 제제, 화학 요법, 면역 요법, 방사선 요법 또는 분자 표적 제제를 받지 않을 수 있습니다.
- 알려진 뇌 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼동할 수 있는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다.
- DCA와 화학적 또는 생물학적 구성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
- DCA로 인한 말초 감각 운동 신경병증의 가능성으로 인해 이전의 의학적 상태(예: 다발성 경화증), 약물 또는 기타 병인으로 인해 등급 2 이상의 말초 신경병증이 존재합니다.
- 의학적 후속 조치 및 연구 프로토콜 준수를 허용하지 않는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건.
- 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병. 구체적으로, 경구용 저혈당제와 진성 당뇨병을 위한 인슐린 중 하나 또는 둘 모두를 복용하는 환자의 경우 DCA를 이러한 제제와 병용하면 임상적으로 유의미한 저혈당 위험을 증가시켜 환자의 안전을 위협할 수 있으므로 적합하지 않습니다.
- 임산부는 DCA가 최기형성 또는 유산 효과의 가능성이 있는 제제이기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 DCA로 치료받는 경우 이차적으로 수유하는 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 DCA로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
- 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 양성 환자는 DCA와의 약동학 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 또한 이러한 환자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다. 필요한 경우 병용 항레트로바이러스 요법을 받는 환자를 대상으로 적절한 연구가 수행될 것입니다.
- 자궁경부암, 피부기저세포암, 국소전립선암을 제외한 다른 악성종양의 경우 수술이나 방사선 등의 완치적 치료 후 초기 완치시술 후 5년이 경과되어야 합니다.
- 흡수장애 증후군의 병력 또는 DCA의 흡수를 손상시킬 수 있는 상당량의 소장 또는 위 제거.
- 와파린을 복용 중인 환자. 저용량 또는 치료 용량의 헤파린 또는 저분자량 헤파린이 허용됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NON_RANDOMIZED
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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경구용 DCA의 안전성과 내약성을 평가하기 위해
기간: 평가판 완료
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평가판 완료
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용량 제한 독성(DLT) 및 2상 용량을 결정하기 위해
기간: 평가판 완료
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평가판 완료
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약동학(PK) 프로필을 특성화하기 위해
기간: 평가판 완료
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평가판 완료
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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경구 DCA의 효과를 평가하기 위해
기간: 평가판 완료
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평가판 완료
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임상 반응률을 평가하기 위해
기간: 평가판 완료
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평가판 완료
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DCA 처리 전후의 FDG-PET 스캔에 의한 표준 섭취량의 변화를 평가하기 위해
기간: 평가판 완료
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평가판 완료
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Peter Venner, M.D., AHS Cancer Control Alberta
- 수석 연구원: Evangelos Michelakis, M.D., University of Alberta
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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