마르판 증후군 치료를 위한 Losartan 대 Atenolol

제안된 연구의 목적은 Marfan 증후군 환자의 혈관 기능에 대한 두 가지 유형의 약물(안지오텐신 수용체 차단제인 Losartan과 베타 차단제인 Atenolol)의 효과를 비교하기 위해 무작위, 이중 맹검 우월성 타당성 연구를 수행하는 것입니다. (MFS). 우리의 결과에는 두 그룹의 환자에서 맥파 속도(PWV) 및 대동맥의 다른 생물물리학적 특성을 측정하는 것이 포함됩니다. 이 연구는 Losartan이 혈관 기능을 개선하고 장기적으로 대동맥 근위 확장 속도를 늦출 것이라는 가설을 테스트하기 위해 완전한 다중 센터 무작위 통제 시험을 가능하게 하는 필수 파일럿 데이터 및 물류 개발을 제공할 것입니다.

MFS는 캐나다에서만 인구의 1:5000(즉, 6000명)에게 영향을 미치는 유전 질환입니다. MFS에서 FBN1 유전자의 돌연변이는 비정상적인 피브릴린 1의 생성과 골격, 안구, 폐 및 가장 중요하게는 심혈관계를 손상시키는 결합 조직 이상을 초래합니다. 심혈관 합병증은 내피 기능 장애와도 관련이 있는데, 이는 크고 근육 혈관의 건강에 광범위한 영향을 미치고 혈압, 혈전증, 콜레스테롤 수치 및 일반적인 혈관 항상성에 영향을 미칩니다. MFS에서는 대동맥 근부의 진행성 확장, 박리 및 파열이 발생할 수 있습니다. 이러한 확장은 비정상 피브릴린 단백질로 인한 콜라겐의 일차적 비정상 때문만은 아닙니다. 대동맥 근부의 팽창을 일으키는 혈관 기전이 무엇인지는 아직 명확하지 않습니다. 궁극적인 대동맥 파열은 MFS 급사의 주요 원인입니다. MFS를 치료하지 않으면 영향을 받는 개인의 수명이 크게 단축됩니다. 절반은 20대 후반이나 30대 초반에 대개 대동맥 파열로 사망합니다. 따라서 MFS에서 심혈관 질환에 대한 효과적인 치료법을 개발하고 혈관(대동맥) 구조 및 기능의 중요한 변화를 감지하는 능력을 향상시키는 것이 중요합니다.

MFS 환자의 심혈관 질환에 대한 임상적 관리는 대동맥 근위 확장 속도를 줄이고 박리 및 파열 위험을 줄이는 것을 목표로 합니다. 베타 차단제(예: Atenolol)은 일부 연구에서 칼슘 길항제 또는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제의 성공을 인용했지만 전통적인 의학적 치료였습니다. MFS, 연구는 치료에 대한 일관되지 않은 반응을 보고하고 한 소아과 연구는 베타 차단제의 이점이 없고 ACE 억제제로 더 나은 결과를 보였다고 밝혔습니다. 따라서 이러한 약리학적 제제 중 하나가 대동맥 확장 또는 파열과 관련하여 결과를 개선하는지 여부는 여전히 불분명합니다.

최근에, MFS를 가진 개인은 확장된 대동맥 뿌리 및 질병의 다른 징후를 초래하는 것으로 추정되는 변형 성장 인자 베타(TGF-베타) 신호 전달의 조절 장애가 있는 것으로 나타났습니다. 반대로, TGF 베타 1 및 2 수용체 장애는 마판 표현형을 생성하는 것으로 나타났습니다. Marfan 마우스 모델을 사용한 연구에서 안지오텐신 2 AT1 수용체 차단제인 Losartan이 대동맥근 확장 및 증후군의 다른 표현형 발현을 예방하는 것으로 나타났습니다. Losartan의 작용 중에는 TGF 베타 수치의 증가를 예방하고 혈관 평활근에서 세포외 기질 생성 자극에 미치는 영향이 있습니다. 이 증거는 Losartan과 같은 TGF 베타 신호를 변경하는 약제가 MFS에서 내피 기능 장애 및 대동맥 확장을 개선할 수 있는 상당한 잠재력을 가질 수 있음을 시사합니다. 로자탄과 현행 표준치료제(베타차단제)의 효과를 비교하는 임상시험이 필요하다.

궁극적으로 치료를 받은 개인도 대동맥 확장을 겪기 때문에 MFS에서는 확장된 대동맥 근부의 외과적 복구가 결정적입니다. 선택적 수술은 사망률이 낮고 기대 수명이 크게 향상되었습니다. 대조적으로, 대동맥 뿌리 박리 또는 파열에 대한 응급 수술은 훨씬 더 높은 사망률을 수반합니다. 우리의 초기 임상 연구와 Marfan 마우스 모델 연구에서의 최근 작업은 대동맥 근 확장이 발생하기 전에 세포 메커니즘(아마도 TGF 베타와 관련됨)을 포함하는 질병 과정의 후기 단계임을 시사합니다. 이것은 연구를 통해 임상의가 혈관 확장의 초기 단계에 있거나 대동맥 파열 위험이 있는 개인을 식별할 수 있음을 시사합니다. 대동맥근 확장증의 조기진단 능력을 높일 수 있다면 전임상 단계에 개입해 응급수술이나 돌연사의 발생을 최소화할 수 있을 것이다.

이 목표를 위해 우리 그룹은 표준 에코 도플러 기술로 대동맥의 생물리학적 특성을 평가하는 새로운 방법을 개발했으며 혈관 기능의 가장 중요한 지표로 간주되는 PWV의 정확한 측정을 개발했습니다. MFS 환자의 경우 대동맥근이 아직 확장되지 않은 경우에도 맥파 속도 증가, 확장성 감소, 큰 중앙 동맥의 경직 증가 및 내피 기능 장애가 나타났습니다(첨부된 논문 참조).

이러한 연구를 기반으로 우리는 원시 데이터를 분석하기 위해 독점적인 GE 소프트웨어에 대한 액세스 권한을 부여받았고 이전에 침습적 기술이나 계산하기 힘든 수동 기술. 우리 그룹에 고유하고 대동맥에 영향을 미치는 다른 조건에 적용할 수 있는 이 새로운 기술을 사용하여 이제 혈관 확장성, 강성 지수, 임피던스, 총 동맥 순응도, 반사파 지수, 좌심실의 활동과 효율성. 우리는 이 방법을 사용하여 대동맥 혈관 기능 장애를 포괄적으로 평가하면 혈관 변화를 조기에 감지하고 MFS에서 심혈관 질환의 약리학적 치료 효과를 비교할 수 있을 것으로 예측합니다.

따라서 제안된 연구의 목적은 이 방법론을 사용하여 베타 차단제(Atenolol) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(Losartan)를 사용하여 기존 치료를 받는 MFS 환자의 대동맥 혈관 기능을 비교하는 것입니다. 우리는 30명의 MFS 환자 그룹에서 혈관 기능에 대한 Losartan과 Atenolol의 작용을 비교하기 위한 무작위, 전향적, 이중 맹검 우월성 연구를 제안합니다. 우리 연구 그룹은 이러한 치료법의 혈관 효과 분석을 수행할 수 있는 고유한 능력을 가지고 있습니다.

구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. MFS 환자 코호트에서 Losartan 치료 12개월이 Atenolol 치료 12개월 이상 PWV를 감소시키는지 여부를 확인하기 위해;
2. 동일한 MFS 환자 코호트에서 Losartan으로 12개월 동안 치료한 결과 Atenolol로 12개월 이상 치료했을 때 팽창성, 강성, 동맥 유연성, 임피던스 및 내피 기능 지표가 개선되는지 여부를 결정하기 위해;
3. 동일한 MFS 환자 코호트에서 Atenolol로 12개월 동안 치료한 것과 비교할 때 Losartan으로 12개월 동안 치료하면 대동맥근 확장 진행이 느려지는지 여부를 확인합니다.