Losartan kontra atenolol w leczeniu zespołu Marfana

Celem proponowanych badań jest przeprowadzenie randomizowanego, podwójnie ślepego studium wykonalności w celu porównania wpływu dwóch rodzajów leków (Losartan, bloker receptora angiotensyny i atenolol, beta-adrenolityk) na czynność naczyń u pacjentów z zespołem Marfana (MFS). Nasze wyniki obejmą pomiar prędkości fali tętna (PWV) i innych właściwości biofizycznych aorty w dwóch grupach pacjentów. Badanie to dostarczy niezbędnych danych pilotażowych i rozwoju logistyki, aby umożliwić pełne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie w celu przetestowania hipotezy, że losartan poprawi czynność naczyń i, w perspektywie długoterminowej, spowolni tempo rozszerzania się pnia aorty.

MFS jest chorobą dziedziczną, która dotyka 1:5000 populacji (tj. 6000 osób) w samej Kanadzie. W MFS mutacje w genie FBN1 prowadzą do wytwarzania nieprawidłowej fibryliny 1 i nieprawidłowości tkanki łącznej, które upośledzają układ kostny, narząd wzroku, płuc i, co najważniejsze, układ sercowo-naczyniowy. Powikłania sercowo-naczyniowe są również związane z dysfunkcją śródbłonka, która ma szerokie implikacje dla zdrowia dużych i mięśniowych naczyń krwionośnych i ma wpływ na ciśnienie krwi, zakrzepicę, poziom cholesterolu i ogólną homeostazę naczyń. W MFS może wystąpić postępujące poszerzenie, rozwarstwienie i pęknięcie korzenia aorty. To rozszerzenie nie wynika wyłącznie z pierwotnej nieprawidłowości w kolagenie spowodowanej nieprawidłowym białkiem fibryliny. Nie jest jasne, jakie mechanizmy naczyniowe powodują poszerzenie korzenia aorty. Ewentualne pęknięcie aorty jest główną przyczyną nagłej śmierci w MFS. Nieleczony MFS znacznie skraca długość życia dotkniętych nim osób: połowa umrze w późnych latach dwudziestych lub wczesnych trzydziestych, zwykle z powodu pęknięcia aorty. W związku z tym kluczowe znaczenie ma opracowanie skutecznych metod leczenia chorób sercowo-naczyniowych w MFS oraz poprawa naszej zdolności wykrywania krytycznych zmian w strukturze i funkcji naczyń krwionośnych (aorty).

Postępowanie kliniczne w chorobach sercowo-naczyniowych u osób z MFS ma na celu zmniejszenie częstości rozszerzania się pnia aorty oraz zmniejszenie ryzyka rozwarstwienia i pęknięcia. beta-blokery (np. Atenolol) był tradycyjnym leczeniem, chociaż niektóre badania przytaczały powodzenie antagonistów wapnia lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). MFS, badania zgłaszają niespójne odpowiedzi na leczenie, a jedno badanie pediatryczne wykazało brak korzyści ze stosowania beta-adrenolityków i lepsze wyniki z inhibitorami ACE. Dlatego nadal nie jest jasne, czy jeden lub drugi z tych środków farmakologicznych poprawia wyniki w odniesieniu do poszerzenia lub pęknięcia aorty.

Ostatnio wykazano, że osoby z MFS mają rozregulowanie sygnalizacji transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-beta), co, jak się uważa, powoduje powiększenie korzenia aorty i inne objawy choroby. Odwrotnie, wykazano, że zaburzenia receptorów TGF beta 1 i 2 wytwarzają fenotyp Marfana. Badanie przeprowadzone na mysim modelu Marfana wykazało, że losartan, bloker receptora angiotensyny 2 AT1, zapobiegał rozwojowi poszerzenia pnia aorty i innych fenotypowych objawów tego zespołu. Do działań losartanu należy zapobieganie zwiększonemu poziomowi TGF beta i jego wpływ na stymulację produkcji macierzy zewnątrzkomórkowej w mięśniach gładkich naczyń. Dowody te sugerują, że czynniki zmieniające sygnalizację TGF beta, takie jak losartan, mogą mieć znaczący potencjał w zakresie poprawy dysfunkcji śródbłonka i poszerzenia aorty w MFS. Konieczne jest przeprowadzenie badania klinicznego porównującego działanie losartanu z obecnym standardowym schematem leczenia (beta-adrenolityki).

Ostatecznie nawet leczone osoby cierpią z powodu poszerzenia aorty, więc chirurgiczna naprawa rozszerzonego korzenia aorty jest ostateczna w przypadku MFS. Planowa operacja wiąże się z niską śmiertelnością i znacznie poprawiła oczekiwaną długość życia; w przeciwieństwie do tego pilna operacja rozwarstwienia lub pęknięcia pnia aorty wiąże się ze znacznie wyższą śmiertelnością. Nasze wcześniejsze badania kliniczne i nowsze prace na modelu myszy Marfana sugerują, że poszerzenie korzenia aorty jest późniejszym etapem procesu chorobowego, który obejmuje mechanizmy komórkowe (być może związane z TGF beta) przed wystąpieniem poszerzenia korzenia aorty. Sugeruje to, że dzięki badaniom można by umożliwić klinicystom identyfikację osób, które znajdują się we wczesnych stadiach rozszerzenia naczynia i/lub które są zagrożone pęknięciem aorty. Gdybyśmy mogli poprawić naszą zdolność do wczesnego diagnozowania poszerzenia pnia aorty, moglibyśmy interweniować na etapach przedklinicznych i zminimalizować częstość nagłych operacji lub nagłej śmierci.

W tym celu nasza grupa opracowała nowatorską metodę oceny właściwości biofizycznych aorty za pomocą standardowych technik Echo Dopplera i opracowała dokładny pomiar PWV, który jest uważany za najważniejszy wskaźnik funkcji naczyń. U pacjentów z MFS wykazaliśmy zwiększoną prędkość fali tętna, zmniejszoną rozciągliwość, zwiększoną sztywność dużych tętnic centralnych i dysfunkcję śródbłonka – nawet jeśli korzeń aorty nie był jeszcze rozszerzony (patrz załączona praca).

Na podstawie tych badań uzyskaliśmy również dostęp do zastrzeżonego oprogramowania GE do analizy surowych danych i opracowaliśmy program, który analizuje przepływ impulsów dopplerowskich i śledzi surowe dane ciśnienia w tętnicy szyjnej zewnętrznej w celu uzyskania parametrów, które wcześniej wymagały technik inwazyjnych lub pracochłonne ręczne techniki obliczania. Wykorzystując tę ​​nową technikę, która jest unikalna dla naszej grupy i ma zastosowanie do innych stanów wpływających na aortę, możemy teraz mierzyć kilka kluczowych zmiennych funkcji naczynia aortalnego, w tym rozciągliwość naczyń, wskaźniki sztywności, impedancje, całkowitą podatność tętnic, wskaźnik fali odbicia, pracę i wydolność lewej komory. Przewidujemy, że zastosowanie tej metody do kompleksowej oceny funkcji (dys)naczyniowej aorty pozwoli na wczesne wykrycie zmian naczyniowych i umożliwi lepsze porównanie skuteczności leczenia farmakologicznego chorób układu krążenia w MFS.

Dlatego celem proponowanych badań jest wykorzystanie tej metodologii do porównania funkcji naczyniowej aorty u osób z MFS leczonych konwencjonalnie beta-blokerem (Atenolol) lub blokerem receptora angiotensyny (Losartan). Proponujemy randomizowane, prospektywne, podwójnie zaślepione badanie wyższości w celu porównania działania losartanu z atenololem na czynność naczyń w grupie 30 pacjentów z MFS. Nasza grupa badawcza ma unikalną zdolność do przeprowadzania analizy efektów naczyniowych tych terapii.

Cele szczegółowe są następujące:

1. Określenie, czy 12-miesięczne leczenie losartanem zmniejsza PWV w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem atenololem w kohorcie pacjentów z MFS;
2. Określenie, czy 12-miesięczne leczenie losartanem poprawi wskaźniki rozciągliwości, sztywności, podatności tętnic, impedancji i funkcji śródbłonka w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem atenololem w tej samej kohorcie pacjentów z MFS;
3. Określenie, czy 12-miesięczne leczenie losartanem spowalnia postęp poszerzenia pnia aorty w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem atenololem w tej samej kohorcie pacjentów z MFS.