Losartan versus Atenolol til behandling af Marfans syndrom

Formålet med den foreslåede forskning er at udføre en randomiseret, dobbeltblind overlegenhedsgennemførlighedsundersøgelse for at sammenligne virkningerne af to typer medicin (Losartan, en angiotensinreceptorblokker og Atenolol, en betablokker) på vaskulær funktion hos patienter med Marfans syndrom (MFS). Vores resultater vil omfatte måling af pulsbølgehastigheden (PWV) og andre biofysiske egenskaber af aorta i de to grupper af patienter. Denne undersøgelse vil levere essentielle pilotdata og udvikling af logistik for at muliggøre et komplet multicenter randomiseret kontrolleret forsøg for at teste hypotesen om, at Losartan vil forbedre vaskulær funktion og på lang sigt bremse hastigheden af ​​aortarodsudvidelse.

MFS er en arvelig lidelse, der rammer 1:5000 af befolkningen (dvs. 6000 mennesker) alene i Canada. I MFS fører mutationer i FBN1-genet til produktion af unormalt fibrillin 1 og til bindevævsabnormiteter, der forringer skelet-, okulære, pulmonale og, vigtigst af alt, kardiovaskulære systemer. Kardiovaskulære komplikationer er også relateret til endotel dysfunktion, som har udbredte implikationer for sundheden af ​​store og muskulære blodkar og har effekter på blodtryk, trombose, kolesterolniveauer og generel vaskulær homeostase. Ved MFS kan der forekomme progressiv udvidelse, dissektion og ruptur af aortaroden. Denne udvidelse skyldes ikke udelukkende den primære abnormitet i kollagen forårsaget af det unormale fibrillinprotein. Det er stadig uklart, hvad de vaskulære mekanismer er, der forårsager udvidelse af aortaroden. Eventuel aortaruptur er en væsentlig årsag til pludselig død i MFS. Hvis ubehandlet, forkorter MFS signifikant levetiden for berørte individer: halvdelen vil bukke under i slutningen af ​​20'erne eller begyndelsen af ​​30'erne, sædvanligvis af aortaruptur. Som sådan er det afgørende at udvikle effektive behandlinger for hjertekarsygdomme i MFS og at forbedre vores evne til at opdage kritiske ændringer i blodkar (aorta) struktur og funktion.

Klinisk behandling af kardiovaskulær sygdom hos personer med MFS sigter mod at reducere hastigheden af ​​aortarodsudvidelse og reducere risikoen for dissektion og ruptur. Betablokkere (f. Atenolol) har været den traditionelle medicinske behandling, selvom nogle undersøgelser har citeret succesen med calciumantagonister eller angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere, men mens betablokkerbehandling har haft succes med at reducere hastigheden af ​​dilatation af aorta og dens komplikationer i MFS, undersøgelser rapporterer inkonsekvente reaktioner på behandlingen, og en pædiatrisk undersøgelse viste ingen fordele ved betablokkere og bedre resultater med ACE-hæmmere. Det er således stadig uklart, om det ene eller det andet af disse farmakologiske midler forbedrer resultaterne med hensyn til aortadilation eller -ruptur.

For nylig har personer med MFS vist sig at have dysregulering af transformerende vækstfaktor beta (TGF-beta) signalering, der postuleres at resultere i den forstørrede aortarod og andre manifestationer af sygdommen. Omvendt har forstyrrelser af TGF beta 1 og 2 receptorer vist sig at producere en Marfan fænotype. En undersøgelse med en Marfan-musemodel viste, at Losartan, en angiotensin 2 AT1-receptorblokker, forhindrede udviklingen af ​​aortarodsudvidelse og andre fænotypiske manifestationer af syndromet. Blandt Losartans handlinger er forebyggelse af øgede niveauer af TGF beta og dets virkninger på stimulering af produktionen af ​​ekstracellulær matrix i vaskulær glat muskulatur. Disse beviser tyder på, at midler, der ændrer TGF beta-signalering, såsom Losartan, kan have betydeligt potentiale til at lindre endoteldysfunktion og aortadilation ved MFS. Der er behov for et klinisk forsøg, der sammenligner virkningerne af Losartan med det nuværende standardbehandlingsregime (betablokkere).

I sidste ende lider selv behandlede individer af aorta-udvidelse, så kirurgisk reparation af den udvidede aortarod er endelig ved MFS. Elektiv kirurgi har en lav dødelighed og har væsentligt forbedret levetiden; i modsætning hertil medfører akut kirurgi for aortarodsdissektion eller ruptur en meget højere dødelighed. Vores tidligere kliniske undersøgelser og nyere arbejde i et Marfan-musemodelstudie tyder på, at aortarodsudvidelse er et senere trin i sygdomsprocessen, som har involveret cellulære mekanismer (måske relateret til TGF beta), før aortarodsudvidelsen finder sted. Dette tyder på, at man gennem forskning kan gøre det muligt for klinikere at identificere personer, der er i de tidlige stadier af karudvidelse og/eller som er i risiko for aortaruptur. Hvis vi kunne forbedre vores kapacitet til tidlig diagnosticering af aortarodsudvidelse, kunne vi gribe ind i de prækliniske stadier og minimere forekomsten af ​​akut kirurgi eller pludselig død.

Mod dette mål har vores gruppe udviklet en ny metode til at vurdere aortas biofysiske egenskaber ved hjælp af standard Echo Doppler-teknikker og har udviklet et nøjagtigt mål for PWV, som betragtes som det vigtigste indeks for vaskulær funktion. Hos patienter med MFS har vi påvist øget pulsbølgehastighed, nedsat udspilningsevne, øget stivhed i de store centrale arterier og endothelial dysfunktion - også selvom aortaroden endnu ikke var udvidet (se vedlagte papir).

På baggrund af disse undersøgelser har vi også fået adgang til proprietær GE-software til at analysere rådata og har udviklet et softwareprogram, der analyserer Doppler-pulsstrømmen og ekstern carotisarterietryksporing rådata for at opnå parametre, der tidligere krævede invasive teknikker eller besværlige manuelle teknikker til at beregne. Ved at bruge denne nye teknik, som er unik for vores gruppe og anvendelig til andre tilstande, der påvirker aorta, kan vi nu måle adskillige nøglevariabler for aortakarfunktion, herunder vaskulær udspilning, stivhedsindekser, impedanser, total arteriel compliance, reflekterende bølgeindeks, venstre ventrikel arbejde og effektivitet. Vi forudser, at brug af denne metode til at foretage en omfattende vurdering af aorta vaskulær (dys) funktion vil give mulighed for tidlig påvisning af vaskulære ændringer og muliggøre en forbedret sammenligning af effektiviteten af ​​farmakologisk behandling af hjertekarsygdomme i MFS.

Derfor er formålet med den foreslåede forskning at bruge denne metodologi til at sammenligne aorta vaskulær funktion hos individer med MFS under konventionel behandling med en betablokker (Atenolol) eller en angiotensinreceptorblokker (Losartan). Vi foreslår et randomiseret, prospektivt, dobbeltblindet overlegenhedsstudie for at sammenligne virkningerne af Losartan med Atenolol på vaskulær funktion i en gruppe på 30 patienter med MFS. Vores forskergruppe har den unikke evne til at udføre en analyse af de vaskulære virkninger af disse terapier.

De specifikke mål er som følger:

1. For at bestemme, om 12 måneders behandling med Losartan nedsætter PWV mere end 12 måneders behandling med Atenolol i en kohorte af patienter med MFS;
2. For at bestemme, om 12 måneders behandling med Losartan vil forbedre indekser for udspilning, stivhed, arteriel compliance, impedanser og endotelfunktion mere end 12 måneders behandling med Atenolol i samme gruppe patienter med MFS;
3. For at afgøre, om 12 måneders behandling med Losartan forsinker progressionen af ​​aortarodsudvidelse sammenlignet med 12 måneders behandling med Atenolol i samme gruppe patienter med MFS.