Losartan versus Atenolol zur Behandlung des Marfan-Syndroms

Das Ziel der vorgeschlagenen Forschung ist die Durchführung einer randomisierten, doppelblinden Machbarkeitsstudie zur Überlegenheit, um die Wirkungen von zwei Arten von Medikamenten (Losartan, ein Angiotensinrezeptorblocker, und Atenolol, ein Betablocker) auf die Gefäßfunktion bei Patienten mit Marfan-Syndrom zu vergleichen (MFS). Unsere Ergebnisse umfassen die Messung der Pulswellengeschwindigkeit (PWV) und anderer biophysikalischer Eigenschaften der Aorta bei den beiden Patientengruppen. Diese Studie wird wichtige Pilotdaten und die Entwicklung der Logistik liefern, um eine vollständige multizentrische randomisierte kontrollierte Studie zu ermöglichen, um die Hypothese zu testen, dass Losartan die Gefäßfunktion verbessern und langfristig die Geschwindigkeit der Aortenwurzeldilatation verlangsamen wird.

MFS ist eine Erbkrankheit, die allein in Kanada 1:5000 der Bevölkerung (d. h. 6000 Personen) betrifft. Bei MFS führen Mutationen im FBN1-Gen zur Produktion von abnormalem Fibrillin 1 und zu Bindegewebsanomalien, die das Skelett-, Augen-, Lungen- und vor allem das Herz-Kreislauf-System beeinträchtigen. Kardiovaskuläre Komplikationen stehen auch im Zusammenhang mit einer endothelialen Dysfunktion, die weitreichende Auswirkungen auf die Gesundheit großer und muskulöser Blutgefäße hat und sich auf Blutdruck, Thrombose, Cholesterinspiegel und die allgemeine vaskuläre Homöostase auswirkt. Bei MFS kann es zu fortschreitender Dilatation, Dissektion und Ruptur der Aortenwurzel kommen. Diese Dilatation ist nicht allein auf die primäre Abnormalität des Kollagens zurückzuführen, die durch das abnormale Fibrillin-Protein verursacht wird. Es bleibt unklar, was die vaskulären Mechanismen sind, die eine Dilatation der Aortenwurzel verursachen. Eine mögliche Aortenruptur ist eine der Hauptursachen für plötzlichen Tod bei MFS. Unbehandelt verkürzt MFS die Lebenserwartung der Betroffenen erheblich: Die Hälfte erliegt Ende 20 oder Anfang 30, meist einer Aortenruptur. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, wirksame Behandlungen für kardiovaskuläre Erkrankungen bei MFS zu entwickeln und unsere Fähigkeit zu verbessern, kritische Veränderungen in der Struktur und Funktion der Blutgefäße (Aorta) zu erkennen.

Das klinische Management kardiovaskulärer Erkrankungen bei Personen mit MFS zielt darauf ab, die Rate der Aortenwurzeldilatation zu verringern und das Risiko einer Dissektion und Ruptur zu verringern. Betablocker (zB. Atenolol) waren die traditionelle medizinische Behandlung, obwohl einige Studien den Erfolg von Calciumantagonisten oder Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern zitierten, während die Behandlung mit Betablockern jedoch erfolgreich war, um die Dilatationsrate der Aorta und ihre Komplikationen zu reduzieren MFS, Studien berichten von uneinheitlichem Ansprechen auf die Behandlung und eine pädiatrische Studie zeigte keinen Nutzen von Betablockern und bessere Ergebnisse mit ACE-Hemmern. Daher ist noch unklar, ob der eine oder andere dieser pharmakologischen Wirkstoffe die Ergebnisse in Bezug auf Aortendilatation oder Aortenruptur verbessert.

Kürzlich wurde gezeigt, dass Personen mit MFS eine Dysregulation der Signalübertragung des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF-Beta) aufweisen, von der postuliert wird, dass sie zu einer vergrößerten Aortenwurzel und anderen Manifestationen der Krankheit führt. Umgekehrt wurde gezeigt, dass Störungen der TGF-beta-1- und 2-Rezeptoren einen Marfan-Phänotyp hervorrufen. Eine Studie mit einem Marfan-Mausmodell ergab, dass Losartan, ein Angiotensin-2-AT1-Rezeptorblocker, die Entwicklung einer Aortenwurzelerweiterung und anderer phänotypischer Manifestationen des Syndroms verhinderte. Zu den Wirkungen von Losartan gehört die Verhinderung erhöhter TGF-beta-Spiegel und seiner Auswirkungen auf die Stimulierung der Produktion von extrazellulärer Matrix in der glatten Gefäßmuskulatur. Diese Beweise deuten darauf hin, dass Wirkstoffe, die die TGF-beta-Signalgebung verändern, wie Losartan, ein erhebliches Potenzial haben könnten, die endotheliale Dysfunktion und die Aortendilatation bei MFS zu verbessern. Eine klinische Studie zum Vergleich der Wirkungen von Losartan mit dem derzeitigen Standardbehandlungsschema (Betablocker) ist erforderlich.

Letztendlich leiden auch behandelte Personen an einer Aortendilatation, so dass eine chirurgische Reparatur der dilatierten Aortenwurzel bei MFS definitiv ist. Eine elektive Operation ist mit einer geringen Sterblichkeit verbunden und hat die Lebenserwartung erheblich verbessert; Im Gegensatz dazu ist die Sterblichkeit bei Notoperationen zur Aortenwurzeldissektion oder -ruptur viel höher. Unsere früheren klinischen Studien und neuere Arbeiten in einer Marfan-Mausmodellstudie deuten darauf hin, dass die Aortenwurzeldilatation ein späteres Stadium im Krankheitsprozess ist, das zelluläre Mechanismen (möglicherweise im Zusammenhang mit TGF beta) umfasst, bevor die Aortenwurzeldilatation auftritt. Dies deutet darauf hin, dass man es Klinikern durch Forschung ermöglichen könnte, Personen zu identifizieren, die sich in den frühen Stadien der Gefäßdilatation befinden und/oder bei denen das Risiko einer Aortenruptur besteht. Wenn wir unsere Fähigkeit zur Frühdiagnose der Aortenwurzeldilatation verbessern könnten, könnten wir in die präklinischen Stadien eingreifen und die Häufigkeit von Notoperationen oder plötzlichem Tod minimieren.

Zu diesem Zweck hat unsere Gruppe eine neuartige Methode zur Beurteilung der biophysikalischen Eigenschaften der Aorta durch standardmäßige Echo-Doppler-Techniken entwickelt und ein genaues Maß für PWV entwickelt, das als wichtigster Index der Gefäßfunktion gilt. Bei Patienten mit MFS haben wir eine erhöhte Pulswellengeschwindigkeit, eine verringerte Dehnbarkeit, eine erhöhte Steifheit in den großen Zentralarterien und eine endotheliale Dysfunktion nachgewiesen – selbst wenn die Aortenwurzel noch nicht dilatiert war (siehe beigefügtes Papier).

Auf der Grundlage dieser Studien haben wir auch Zugang zu proprietärer GE-Software erhalten, um Rohdaten zu analysieren, und haben ein Softwareprogramm entwickelt, das den Doppler-Pulsfluss und die Rohdaten zur Verfolgung des Drucks der Halsschlagader analysiert, um Parameter zu erhalten, die zuvor invasive Techniken erforderten oder mühsame manuelle Techniken zu berechnen. Mit dieser neuen Technik, die einzigartig für unsere Gruppe ist und auf andere Erkrankungen anwendbar ist, die die Aorta betreffen, können wir jetzt mehrere Schlüsselvariablen der Aortengefäßfunktion messen, einschließlich Gefäßdehnbarkeit, Steifigkeitsindizes, Impedanzen, totale arterielle Compliance, Reflexionswellenindex, linksventrikuläre Arbeit und Effizienz. Wir gehen davon aus, dass die Verwendung dieser Methode zur Durchführung einer umfassenden Bewertung der vaskulären (Dys-)Funktion der Aorta eine frühzeitige Erkennung von vaskulären Veränderungen ermöglichen und einen besseren Vergleich der Wirksamkeit der pharmakologischen Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen bei MFS ermöglichen wird.

Daher ist das Ziel der vorgeschlagenen Forschung, diese Methodik zu verwenden, um die Aortengefäßfunktion bei Personen mit MFS unter konventioneller Behandlung mit einem Betablocker (Atenolol) oder einem Angiotensinrezeptorblocker (Losartan) zu vergleichen. Wir schlagen eine randomisierte, prospektive, doppelblinde Überlegenheitsstudie vor, um die Wirkungen von Losartan mit Atenolol auf die Gefäßfunktion in einer Gruppe von 30 Patienten mit MFS zu vergleichen. Unsere Forschungsgruppe verfügt über die einzigartige Fähigkeit, eine Analyse der vaskulären Wirkungen dieser Therapien durchzuführen.

Die spezifischen Ziele lauten wie folgt:

1. Um zu bestimmen, ob eine 12-monatige Behandlung mit Losartan das PWV in einer Kohorte von Patienten mit MFS um mehr als eine 12-monatige Behandlung mit Atenolol senkt;
2. Um festzustellen, ob eine 12-monatige Behandlung mit Losartan die Indizes für Dehnbarkeit, Steifheit, arterielle Compliance, Impedanzen und Endothelfunktion verbessert als eine 12-monatige Behandlung mit Atenolol in derselben Kohorte von Patienten mit MFS;
3. Bestimmung, ob eine 12-monatige Behandlung mit Losartan das Fortschreiten der Aortenwurzeldilatation im Vergleich zu einer 12-monatigen Behandlung mit Atenolol in der gleichen Kohorte von Patienten mit MFS verlangsamt.