Losartan versus aténolol pour le traitement du syndrome de Marfan

L'objectif de la recherche proposée est de mener une étude de faisabilité de supériorité randomisée en double aveugle pour comparer les effets de deux types de médicaments (Losartan, un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine, et Atenolol, un bêta-bloquant) sur la fonction vasculaire chez les patients atteints du syndrome de Marfan. (MFS). Nos résultats comprendront la mesure de la vitesse de l'onde de pouls (PWV) et d'autres propriétés biophysiques de l'aorte dans les deux groupes de patients. Cette étude fournira des données pilotes essentielles et le développement de la logistique pour permettre à un essai contrôlé randomisé multicentrique complet de tester l'hypothèse selon laquelle le losartan améliorera la fonction vasculaire et, à long terme, ralentira le taux de dilatation de la racine aortique.

Le SFM est un trouble héréditaire qui touche 1 : 5 000 de la population (c.-à-d. 6 000 personnes) au Canada seulement. Dans le MFS, des mutations du gène FBN1 conduisent à la production de fibrilline 1 anormale et à des anomalies du tissu conjonctif qui altèrent les systèmes squelettique, oculaire, pulmonaire et, surtout, cardiovasculaire. Les complications cardiovasculaires sont également liées au dysfonctionnement endothélial, qui a des implications étendues pour la santé des gros vaisseaux sanguins et musculaires et a des effets sur la tension artérielle, la thrombose, le taux de cholestérol et l'homéostasie vasculaire générale. Dans le MFS, une dilatation progressive, une dissection et une rupture de la racine aortique peuvent survenir. Cette dilatation n'est pas uniquement due à l'anomalie primaire du collagène causée par la protéine fibrilline anormale. On ne sait pas quels sont les mécanismes vasculaires qui provoquent la dilatation de la racine aortique. La rupture aortique éventuelle est une cause majeure de mort subite dans le MFS. Si elle n'est pas traitée, la MFS raccourcit considérablement la durée de vie des personnes touchées : la moitié d'entre elles succomberont à la fin de la vingtaine ou au début de la trentaine, généralement d'une rupture aortique. En tant que tel, il est crucial de développer des traitements efficaces pour les maladies cardiovasculaires dans la SFM et d'améliorer notre capacité à détecter les changements critiques dans la structure et la fonction des vaisseaux sanguins (aortiques).

La prise en charge clinique des maladies cardiovasculaires chez les personnes atteintes de MFS vise à diminuer le taux de dilatation de la racine aortique et à réduire le risque de dissection et de rupture. Les bêta-bloquants (par ex. L'aténolol) ont été le traitement médical traditionnel bien que certaines études aient cité le succès des antagonistes du calcium ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). Cependant, alors que le traitement par bêta-bloquant a réussi à réduire le taux de dilatation de l'aorte et ses complications dans MFS, les études rapportent des réponses incohérentes au traitement et une étude pédiatrique n'a montré aucun avantage des bêta-bloquants et de meilleurs résultats avec les inhibiteurs de l'ECA. Ainsi, on ne sait toujours pas si l'un ou l'autre de ces agents pharmacologiques améliore les résultats en ce qui concerne la dilatation ou la rupture aortique.

Récemment, il a été démontré que les personnes atteintes de MFS présentent une dérégulation de la signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta) qui est supposée entraîner une hypertrophie de la racine aortique et d'autres manifestations de la maladie. À l'inverse, il a été démontré que les troubles des récepteurs TGF bêta 1 et 2 produisent un phénotype Marfan. Une étude utilisant un modèle de souris Marfan a révélé que le losartan, un bloqueur des récepteurs AT1 de l'angiotensine 2, empêchait le développement de la dilatation de la racine aortique et d'autres manifestations phénotypiques du syndrome. Parmi les actions du losartan figure la prévention de l'augmentation des taux de TGF bêta et ses effets sur la stimulation de la production de matrice extracellulaire dans le muscle lisse vasculaire. Ces preuves suggèrent que les agents qui modifient la signalisation bêta du TGF, tels que le losartan, pourraient avoir un potentiel significatif pour améliorer le dysfonctionnement endothélial et la dilatation aortique dans la MFS. Un essai clinique comparant les effets du losartan avec le schéma thérapeutique standard actuel (bêta-bloquants) est nécessaire.

En fin de compte, même les personnes traitées souffrent de dilatation aortique, de sorte que la réparation chirurgicale de la racine aortique dilatée est définitive dans la MFS. La chirurgie élective entraîne une faible mortalité et a considérablement amélioré l'espérance de vie; en revanche, la chirurgie d'urgence pour dissection ou rupture de racine aortique entraîne une mortalité beaucoup plus élevée. Nos études cliniques antérieures et nos travaux plus récents dans une étude sur un modèle de souris Marfan suggèrent que la dilatation de la racine aortique est une étape ultérieure du processus de la maladie, qui a impliqué des mécanismes cellulaires (peut-être liés au TGF bêta) avant que la dilatation de la racine aortique ne se produise. Cela suggère que, grâce à la recherche, on pourrait permettre aux cliniciens d'identifier les personnes qui sont aux premiers stades de la dilatation des vaisseaux et/ou qui sont à risque de rupture aortique. Si nous pouvions améliorer notre capacité de diagnostic précoce de la dilatation de la racine aortique, nous pourrions intervenir dans les étapes précliniques et minimiser l'incidence de la chirurgie d'urgence ou de la mort subite.

Dans ce but, notre groupe a développé une nouvelle méthode d'évaluation des propriétés biophysiques de l'aorte par des techniques standard d'écho Doppler et a développé une mesure précise de la PWV, qui est considérée comme l'indice le plus important de la fonction vasculaire. Chez les patients atteints de MFS, nous avons démontré une vitesse d'onde de pouls accrue, une distensibilité réduite, une rigidité accrue dans les grosses artères centrales et un dysfonctionnement endothélial, même si la racine aortique n'était pas encore dilatée (voir document en annexe).

Sur la base de ces études, nous avons également eu accès au logiciel propriétaire de GE pour analyser les données brutes et avons développé un logiciel qui analyse le flux d'impulsions Doppler et la pression de l'artère carotide externe en traçant les données brutes pour obtenir des paramètres qui nécessitaient auparavant des techniques invasives ou techniques manuelles laborieuses à calculer. En utilisant cette nouvelle technique, qui est unique à notre groupe et applicable à d'autres conditions qui affectent l'aorte, nous pouvons maintenant mesurer plusieurs variables clés de la fonction des vaisseaux aortiques, y compris la distensibilité vasculaire, les indices de rigidité, les impédances, la compliance artérielle totale, l'indice d'onde réfléchissante, travail et efficacité du ventricule gauche. Nous prévoyons que l'utilisation de cette méthode pour effectuer une évaluation complète de la (dys)fonction vasculaire aortique permettra une détection précoce des changements vasculaires et permettra une meilleure comparaison de l'efficacité du traitement pharmacologique des maladies cardiovasculaires dans la MFS.

Par conséquent, l'objectif de la recherche proposée est d'utiliser cette méthodologie pour comparer la fonction vasculaire aortique chez les personnes atteintes de MFS sous traitement conventionnel utilisant un bêta-bloquant (aténolol) ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (losartan). Nous proposons une étude de supériorité randomisée, prospective, en double aveugle pour comparer les actions du losartan à l'aténolol sur la fonction vasculaire dans un groupe de 30 patients atteints de SFM. Notre groupe de recherche a la capacité unique d'effectuer une analyse des effets vasculaires de ces thérapies.

Les objectifs spécifiques sont les suivants :

1. Déterminer si 12 mois de traitement au losartan diminuent la PWV de plus de 12 mois de traitement à l'aténolol dans une cohorte de patients atteints de MFS ;
2. Déterminer si 12 mois de traitement par Losartan amélioreront les indices d'extensibilité, de rigidité, de compliance artérielle, d'impédances et de fonction endothéliale par rapport à 12 mois de traitement par Aténolol dans la même cohorte de patients atteints de SFM ;
3. Déterminer si 12 mois de traitement au losartan ralentissent la progression de la dilatation de la racine aortique par rapport à 12 mois de traitement à l'aténolol dans la même cohorte de patients atteints de SFM.