Losartan versus Atenolol pro léčbu Marfanova syndromu

Cílem navrhovaného výzkumu je provést randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii proveditelnosti superiority s cílem porovnat účinky dvou typů léků (Losartan, blokátor receptorů angiotenzinu, a Atenolol, betablokátor) na vaskulární funkci u pacientů s Marfanovým syndromem. (MFS). Naše výsledky budou zahrnovat měření rychlosti pulzní vlny (PWV) a dalších biofyzikálních vlastností aorty u dvou skupin pacientů. Tato studie poskytne zásadní pilotní data a vývoj logistiky, aby umožnila plnou multicentrickou randomizovanou kontrolovanou studii k ověření hypotézy, že losartan zlepší vaskulární funkci a v dlouhodobém horizontu zpomalí rychlost dilatace kořene aorty.

MFS je dědičná porucha, která postihuje 1:5000 populace (tj. 6000 lidí) jen v Kanadě. U MFS vedou mutace v genu FBN1 k produkci abnormálního fibrilinu 1 a k abnormalitám pojivové tkáně, které poškozují kosterní, oční, plicní a především kardiovaskulární systém. Kardiovaskulární komplikace také souvisí s endoteliální dysfunkcí, která má rozsáhlé důsledky pro zdraví velkých a svalových cév a má vliv na krevní tlak, trombózu, hladinu cholesterolu a celkovou vaskulární homeostázu. U MFS může dojít k progresivní dilataci, disekci a ruptuře kořene aorty. Tato dilatace není způsobena pouze primární abnormalitou kolagenu způsobenou abnormálním proteinem fibrillin. Zůstává nejasné, jaké jsou vaskulární mechanismy, které způsobují dilataci kořene aorty. Případná ruptura aorty je hlavní příčinou náhlé smrti u MFS. Pokud se neléčí, MFS významně zkracuje délku života postižených jedinců: polovina podlehne ve svých pozdních 20 nebo časných 30 letech, obvykle ruptuře aorty. Jako takové je klíčové vyvinout účinnou léčbu kardiovaskulárních onemocnění u MFS a zlepšit naši schopnost detekovat kritické změny ve struktuře a funkci krevních cév (aorty).

Klinická léčba kardiovaskulárních onemocnění u jedinců s MFS má za cíl snížit rychlost dilatace kořene aorty a snížit riziko disekce a ruptury. Betablokátory (např. Atenolol) byly tradiční léčebnou metodou, ačkoli některé studie uváděly úspěch antagonistů vápníku nebo inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), zatímco léčba betablokátory byla úspěšná při snižování rychlosti dilatace aorty a jejích komplikací v Studie MFS uvádějí nekonzistentní odpovědi na léčbu a jedna pediatrická studie neprokázala žádný přínos betablokátorů a lepší výsledky s ACE inhibitory. Stále tedy není jasné, zda jedno nebo druhé z těchto farmakologických činidel zlepšuje výsledky s ohledem na dilataci nebo rupturu aorty.

Nedávno se ukázalo, že jedinci s MFS mají dysregulaci signalizace transformujícího růstového faktoru beta (TGF-beta), o které se předpokládá, že vede ke zvětšení kořene aorty a dalším projevům onemocnění. Naopak se ukázalo, že poruchy receptorů TGF beta 1 a 2 produkují Marfanův fenotyp. Studie na myším modelu Marfan zjistila, že losartan, blokátor receptoru angiotenzinu 2 AT1, zabraňuje rozvoji dilatace kořene aorty a dalším fenotypovým projevům syndromu. Mezi účinky losartanu patří prevence zvýšených hladin TGF beta a jeho účinky na stimulaci produkce extracelulární matrix v hladkém svalstvu cév. Tyto důkazy naznačují, že látky, které mění signalizaci TGF beta, jako je losartan, mohou mít významný potenciál zlepšit endoteliální dysfunkci a dilataci aorty u MFS. Je nutná klinická studie porovnávající účinky losartanu se současným standardním léčebným režimem (betablokátory).

V konečném důsledku dokonce i léčení jedinci trpí dilatací aorty, takže chirurgická oprava dilatovaného kořene aorty je u MFS definitivní. Volitelná chirurgie má nízkou úmrtnost a výrazně prodloužila očekávanou délku života; naproti tomu urgentní operace pro disekci nebo rupturu kořene aorty přináší mnohem vyšší mortalitu. Naše dřívější klinické studie a novější práce na modelové studii Marfanových myší naznačují, že dilatace kořene aorty je pozdější fází procesu onemocnění, který zahrnuje buněčné mechanismy (možná související s TGF beta), než dojde k dilataci kořene aorty. To naznačuje, že prostřednictvím výzkumu by bylo možné lékařům umožnit identifikovat jedince, kteří jsou v raných fázích dilatace cévy a/nebo kterým hrozí ruptura aorty. Pokud bychom mohli zlepšit naši kapacitu pro včasnou diagnostiku dilatace kořene aorty, mohli bychom zasáhnout v preklinických stádiích a minimalizovat výskyt urgentních operací nebo náhlé smrti.

K tomuto cíli naše skupina vyvinula novou metodu hodnocení biofyzikálních vlastností aorty standardními Echo Dopplerovými technikami a vyvinula přesné měření PWV, které je považováno za nejdůležitější index vaskulární funkce. U pacientů s MFS jsme prokázali zvýšenou rychlost pulzní vlny, sníženou roztažitelnost, zvýšenou tuhost velkých centrálních tepen a endoteliální dysfunkci – i když kořen aorty ještě nebyl dilatován (viz přiložený článek).

Na základě těchto studií jsme také získali přístup k proprietárnímu softwaru GE pro analýzu nezpracovaných dat a vyvinuli jsme softwarový program, který analyzuje dopplerovský pulzní průtok a nezpracovaná data sledování tlaku vnější karotidové tepny, abychom získali parametry, které dříve vyžadovaly invazivní techniky nebo pracné ruční techniky k výpočtu. Pomocí této nové techniky, která je jedinečná pro naši skupinu a je použitelná na další stavy, které ovlivňují aortu, můžeme nyní měřit několik klíčových proměnných funkce aortální cévy, včetně vaskulární roztažnosti, indexů tuhosti, impedance, celkové arteriální poddajnosti, indexu reflexních vln, práci a efektivitu levé komory. Předpokládáme, že použití této metody ke komplexnímu posouzení vaskulární (dys)funkce aorty umožní včasnou detekci vaskulárních změn a umožní lepší srovnání účinnosti farmakologické léčby kardiovaskulárních onemocnění u MFS.

Cílem navrhovaného výzkumu je proto použít tuto metodiku ke srovnání aortální vaskulární funkce u jedinců s MFS při konvenční léčbě betablokátorem (Atenolol) nebo blokátorem receptoru pro angiotenzin (Losartan). Navrhujeme randomizovanou, prospektivní, dvojitě zaslepenou studii superiority s cílem porovnat účinky losartanu s atenololem na vaskulární funkci u skupiny 30 pacientů s MFS. Naše výzkumná skupina má jedinečnou schopnost provádět analýzu vaskulárních účinků těchto terapií.

Konkrétní cíle jsou následující:

1. Zjistit, zda 12měsíční léčba losartanem snižuje PWV více než 12 měsíců léčby Atenololem u kohorty pacientů s MFS;
2. Zjistit, zda 12měsíční léčba losartanem zlepší indexy roztažnosti, ztuhlosti, arteriální poddajnosti, impedance a endoteliální funkce po více než 12 měsících léčby Atenololem u stejné kohorty pacientů s MFS;
3. Stanovit, zda 12měsíční léčba losartanem zpomaluje progresi dilatace kořene aorty ve srovnání s 12měsíční léčbou atenololem ve stejné kohortě pacientů s MFS.