Losartan contro atenololo per il trattamento della sindrome di Marfan

L'obiettivo della ricerca proposta è condurre uno studio di fattibilità di superiorità randomizzato, in doppio cieco, per confrontare gli effetti di due tipi di farmaci (Losartan, un bloccante del recettore dell'angiotensina, e Atenololo, un beta-bloccante) sulla funzione vascolare in pazienti con sindrome di Marfan (MFS). I nostri risultati includeranno la misurazione della velocità dell'onda del polso (PWV) e altre proprietà biofisiche dell'aorta nei due gruppi di pazienti. Questo studio fornirà dati pilota essenziali e lo sviluppo della logistica per consentire uno studio controllato randomizzato multicentrico completo per testare l'ipotesi che Losartan migliorerà la funzione vascolare e, a lungo termine, rallenterà il tasso di dilatazione della radice aortica.

La MFS è una malattia ereditaria che colpisce 1:5000 della popolazione (cioè 6000 persone) solo in Canada. Nella MFS, le mutazioni nel gene FBN1 portano alla produzione di fibrillina 1 anormale e ad anomalie del tessuto connettivo che compromettono i sistemi scheletrico, oculare, polmonare e, soprattutto, cardiovascolare. Le complicanze cardiovascolari sono anche correlate alla disfunzione endoteliale, che ha implicazioni diffuse per la salute dei vasi sanguigni grandi e muscolari e ha effetti sulla pressione sanguigna, sulla trombosi, sui livelli di colesterolo e sull'omeostasi vascolare generale. Nella MFS possono verificarsi dilatazione progressiva, dissezione e rottura della radice aortica. Questa dilatazione non è dovuta esclusivamente all'anomalia primaria nel collagene causata dalla proteina fibrillina anomala. Non è chiaro quali siano i meccanismi vascolari che causano la dilatazione della radice aortica. L'eventuale rottura aortica è una delle principali cause di morte improvvisa nella MFS. Se non trattata, la MFS riduce significativamente la durata della vita degli individui affetti: la metà soccomberà tra i 20 ei 30 anni, di solito per rottura dell'aorta. Pertanto, è fondamentale sviluppare trattamenti efficaci per le malattie cardiovascolari nella MFS e migliorare la nostra capacità di rilevare i cambiamenti critici nella struttura e nella funzione dei vasi sanguigni (aortici).

La gestione clinica delle malattie cardiovascolari nei soggetti con MFS mira a ridurre il tasso di dilatazione della radice aortica e ridurre il rischio di dissezione e rottura. beta-bloccanti (es. atenololo) sono stati il ​​trattamento medico tradizionale sebbene alcuni studi abbiano citato il successo dei calcio-antagonisti o degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), tuttavia, mentre il trattamento con beta-bloccanti ha avuto successo nel ridurre il tasso di dilatazione dell'aorta e le sue complicanze MFS, gli studi riportano risposte incoerenti al trattamento e uno studio pediatrico non ha mostrato alcun beneficio dei beta-bloccanti e risultati migliori con gli ACE inibitori. Pertanto, non è ancora chiaro se l'uno o l'altro di questi agenti farmacologici migliori i risultati in relazione alla dilatazione o alla rottura dell'aorta.

Recentemente, è stato dimostrato che gli individui con MFS hanno una disregolazione della segnalazione del fattore di crescita trasformante beta (TGF-beta) che si ipotizza provochi l'ingrossamento della radice aortica e altre manifestazioni della malattia. Al contrario, è stato dimostrato che i disturbi dei recettori beta 1 e 2 del TGF producono un fenotipo Marfan. Uno studio che utilizzava un modello di topo Marfan ha rilevato che Losartan, un bloccante del recettore AT1 dell'angiotensina 2, ha impedito lo sviluppo della dilatazione della radice aortica e altre manifestazioni fenotipiche della sindrome. Tra le azioni di Losartan c'è la prevenzione dell'aumento dei livelli di TGF beta e dei suoi effetti sulla stimolazione della produzione di matrice extracellulare nella muscolatura liscia vascolare. Questa evidenza suggerisce che gli agenti che alterano la segnalazione del TGF beta, come il losartan, potrebbero avere un potenziale significativo per migliorare la disfunzione endoteliale e la dilatazione aortica nella MFS. È necessario uno studio clinico che confronti gli effetti del losartan con l'attuale regime di trattamento standard (beta-bloccanti).

In definitiva, anche gli individui trattati soffrono di dilatazione aortica, quindi la riparazione chirurgica della radice aortica dilatata è definitiva nella MFS. La chirurgia elettiva comporta una bassa mortalità e ha notevolmente migliorato l'aspettativa di vita; al contrario, la chirurgia d'urgenza per dissezione o rottura della radice aortica comporta una mortalità molto più elevata. I nostri studi clinici precedenti e il lavoro più recente in uno studio sul modello di topo Marfan suggeriscono che la dilatazione della radice aortica è una fase successiva del processo patologico, che ha coinvolto meccanismi cellulari (forse correlati al TGF beta) prima che si verifichi la dilatazione della radice aortica. Ciò suggerisce che, attraverso la ricerca, si potrebbe consentire ai medici di identificare gli individui che si trovano nelle prime fasi della dilatazione dei vasi e/o che sono a rischio di rottura aortica. Se potessimo migliorare la nostra capacità di diagnosi precoce della dilatazione della radice aortica, potremmo intervenire nelle fasi precliniche e ridurre al minimo l'incidenza di interventi chirurgici d'urgenza o morte improvvisa.

A tal fine, il nostro gruppo ha sviluppato un nuovo metodo per valutare le proprietà biofisiche dell'aorta mediante tecniche Echo Doppler standard e ha sviluppato una misura accurata del PWV, che è considerato l'indice più importante della funzione vascolare. Nei pazienti con MFS, abbiamo dimostrato una maggiore velocità dell'onda del polso, ridotta distensibilità, maggiore rigidità nelle grandi arterie centrali e disfunzione endoteliale, anche se la radice aortica non era ancora dilatata (vedi documento allegato).

Sulla base di questi studi, abbiamo anche avuto accesso al software proprietario GE per analizzare i dati grezzi e abbiamo sviluppato un programma software che analizza il flusso del polso Doppler e la pressione dell'arteria carotide esterna tracciando i dati grezzi per ottenere parametri che in precedenza richiedevano tecniche invasive o laboriose tecniche manuali per il calcolo. Utilizzando questa nuova tecnica, che è unica per il nostro gruppo e applicabile ad altre condizioni che interessano l'aorta, possiamo ora misurare diverse variabili chiave della funzione del vaso aortico, tra cui distensibilità vascolare, indici di rigidità, impedenze, compliance arteriosa totale, indice dell'onda riflettente, lavoro ed efficienza del ventricolo sinistro. Prevediamo che l'utilizzo di questo metodo per effettuare una valutazione completa della (dis)funzione vascolare aortica fornirà la diagnosi precoce dei cambiamenti vascolari e consentirà un migliore confronto dell'efficacia del trattamento farmacologico della malattia cardiovascolare nella MFS.

Pertanto, l'obiettivo della ricerca proposta è utilizzare questa metodologia per confrontare la funzione vascolare aortica in soggetti con MFS sottoposti a trattamento convenzionale utilizzando un beta-bloccante (atenololo) o un bloccante del recettore dell'angiotensina (Losartan). Proponiamo uno studio di superiorità randomizzato, prospettico, in doppio cieco per confrontare le azioni di Losartan con Atenololo sulla funzione vascolare in un gruppo di 30 pazienti con MFS. Il nostro gruppo di ricerca ha la capacità unica di eseguire un'analisi degli effetti vascolari di queste terapie.

Gli Obiettivi Specifici sono i seguenti:

1. Per determinare se 12 mesi di trattamento con Losartan diminuiscono PWV più di 12 mesi di trattamento con Atenololo in una coorte di pazienti con MFS;
2. Per determinare se 12 mesi di trattamento con Losartan miglioreranno gli indici di distensibilità, rigidità, compliance arteriosa, impedenze e funzione endoteliale più di 12 mesi di trattamento con Atenololo nella stessa coorte di pazienti con MFS;
3. Per determinare se 12 mesi di trattamento con losartan rallentano la progressione della dilatazione della radice aortica rispetto a 12 mesi di trattamento con atenololo nella stessa coorte di pazienti con MFS.