Losartan versus atenolol for behandling av Marfan-syndrom

Målet med den foreslåtte forskningen er å gjennomføre en randomisert, dobbeltblind overlegenhetsstudie for å sammenligne effekten av to typer medisiner (Losartan, en angiotensinreseptorblokker og Atenolol, en betablokker) på vaskulær funksjon hos pasienter med Marfans syndrom. (MFS). Våre resultater vil inkludere måling av pulsbølgehastigheten (PWV) og andre biofysiske egenskaper til aorta i de to gruppene av pasienter. Denne studien vil gi essensielle pilotdata og utvikling av logistikk for å muliggjøre en full multisenter randomisert kontrollert studie for å teste hypotesen om at Losartan vil forbedre vaskulær funksjon og på lang sikt redusere hastigheten på aortarotdilatasjonen.

MFS er en arvelig lidelse som rammer 1:5000 av befolkningen (dvs. 6000 mennesker) i Canada alene. Ved MFS fører mutasjoner i FBN1-genet til produksjon av unormalt fibrillin 1 og til bindevevsavvik som svekker skjelett-, øye-, lunge- og, viktigst av alt, kardiovaskulære systemer. Kardiovaskulære komplikasjoner er også relatert til endotelial dysfunksjon, som har omfattende implikasjoner for helsen til store og muskulære blodkar og har effekter på blodtrykk, trombose, kolesterolnivåer og generell vaskulær homeostase. Ved MFS kan det forekomme progressiv dilatasjon, disseksjon og ruptur av aortaroten. Denne utvidelsen skyldes ikke bare den primære unormaliteten i kollagen forårsaket av det unormale fibrillinproteinet. Det er fortsatt uklart hva de vaskulære mekanismene er som forårsaker utvidelse av aortaroten. Eventuell aortaruptur er en viktig årsak til plutselig død ved MFS. Hvis ubehandlet, forkorter MFS levetiden til berørte individer betydelig: halvparten vil bukke under i slutten av 20-årene eller tidlig i 30-årene, vanligvis av aortaruptur. Som sådan er det avgjørende å utvikle effektive behandlinger for kardiovaskulær sykdom ved MFS og å forbedre vår evne til å oppdage kritiske endringer i blodkar (aorta) struktur og funksjon.

Klinisk behandling av kardiovaskulær sykdom hos personer med MFS tar sikte på å redusere frekvensen av aortarotdilatasjon og redusere risikoen for disseksjon og ruptur. Betablokkere (f.eks. Atenolol) har vært den tradisjonelle medisinske behandlingen, selv om noen studier har sitert suksessen til kalsiumantagonister eller angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere, men mens betablokkerbehandling har vært vellykket i å redusere utvidelseshastigheten av aorta, og dens komplikasjoner i MFS, studier rapporterer inkonsekvente responser på behandling og en pediatrisk studie viste ingen fordel med betablokkere og bedre resultater med ACE-hemmere. Dermed er det fortsatt uklart om det ene eller det andre av disse farmakologiske midlene forbedrer resultatene med hensyn til aortadilasjon eller ruptur.

Nylig har individer med MFS vist seg å ha dysregulering av transformerende vekstfaktor beta (TGF-beta) signalering som er postulert å resultere i forstørret aortarot og andre manifestasjoner av sykdommen. Omvendt har forstyrrelser av TGF beta 1- og 2-reseptorer vist seg å produsere en Marfan-fenotype. En studie med en Marfan-musemodell fant at Losartan, en angiotensin 2 AT1-reseptorblokker, forhindret utviklingen av aortarotdilatasjon og andre fenotypiske manifestasjoner av syndromet. Blant handlingene til Losartan er forebygging av økte nivåer av TGF beta og dets effekter på stimulering av produksjon av ekstracellulær matrise i vaskulær glatt muskulatur. Disse bevisene tyder på at midler som endrer TGF beta-signalering, slik som Losartan, kan ha betydelig potensial til å lindre endotelial dysfunksjon og aortadilasjon ved MFS. En klinisk studie som sammenligner effekten av Losartan med dagens standard behandlingsregime (betablokkere) er nødvendig.

Til syvende og sist lider selv behandlede individer av aortadilasjon, slik at kirurgisk reparasjon av den utvidede aortaroten er definitiv ved MFS. Elektiv kirurgi har lav dødelighet og har betydelig forbedret forventet levealder; i motsetning til dette har akuttkirurgi for aortarotdisseksjon eller ruptur en mye høyere dødelighet. Våre tidligere kliniske studier og nyere arbeid i en Marfan-musemodellstudie tyder på at aortarotdilatasjon er et senere stadium i sykdomsprosessen, som har involvert cellulære mekanismer (kanskje relatert til TGF beta) før aortarotdilatasjon skjer. Dette antyder at man gjennom forskning kan gjøre det mulig for klinikere å identifisere individer som er i de tidlige stadiene av kardilatasjon og/eller som er i faresonen for aortaruptur. Hvis vi kunne forbedre vår kapasitet for tidlig diagnose av aortarotdilatasjon, kunne vi gripe inn i de prekliniske stadiene og minimere forekomsten av akuttkirurgi eller plutselig død.

Mot dette målet har vår gruppe utviklet en ny metode for å vurdere de biofysiske egenskapene til aorta ved hjelp av standard Echo Doppler-teknikker og har utviklet et nøyaktig mål på PWV, som regnes som den viktigste indeksen for vaskulær funksjon. Hos pasienter med MFS har vi påvist økt pulsbølgehastighet, redusert utvidbarhet, økt stivhet i de store sentrale arteriene og endoteldysfunksjon - selv om aortaroten ennå ikke hadde utvidet seg (se vedlagt papir).

På grunnlag av disse studiene har vi også fått tilgang til proprietær GE-programvare for å analysere rådata og har utviklet et programvareprogram som analyserer Doppler-pulsstrømmen og ekstern carotisarterietrykksporing rådata for å oppnå parametere som tidligere krevde invasive teknikker eller arbeidskrevende manuelle teknikker for å beregne. Ved å bruke denne nye teknikken, som er unik for vår gruppe og anvendelig for andre tilstander som påvirker aorta, kan vi nå måle flere nøkkelvariabler for aortakarfunksjon, inkludert vaskulær utvidelse, stivhetsindekser, impedanser, total arteriell etterlevelse, reflekterende bølgeindeks, venstre ventrikkel arbeid og effektivitet. Vi spår at bruk av denne metoden for å foreta en omfattende vurdering av aorta vaskulær (dys) funksjon vil gi tidlig oppdagelse av vaskulære endringer og muliggjøre en forbedret sammenligning av effektiviteten av farmakologisk behandling av kardiovaskulær sykdom ved MFS.

Derfor er målet med den foreslåtte forskningen å bruke denne metodikken til å sammenligne aorta vaskulær funksjon hos individer med MFS under konvensjonell behandling med en betablokker (Atenolol) eller en angiotensinreseptorblokker (Losartan). Vi foreslår en randomisert, prospektiv, dobbeltblindet overlegenhetsstudie for å sammenligne virkningen av Losartan med Atenolol på vaskulær funksjon i en gruppe på 30 pasienter med MFS. Vår forskningsgruppe har den unike evnen til å utføre en analyse av de vaskulære effektene av disse terapiene.

De spesifikke målene er som følger:

1. For å bestemme om 12 måneders behandling med Losartan reduserer PWV mer enn 12 måneders behandling med Atenolol i en gruppe pasienter med MFS;
2. For å bestemme om 12 måneders behandling med Losartan vil forbedre indeksene for utvidelse, stivhet, arteriell etterlevelse, impedanser og endotelfunksjon i mer enn 12 måneders behandling med Atenolol i samme kohort av pasienter med MFS;
3. For å avgjøre om 12 måneders behandling med Losartan bremser progresjonen av aortarotdilatasjon sammenlignet med 12 måneders behandling med Atenolol i samme kohort av pasienter med MFS.