Losartan versus atenolol voor de behandeling van het syndroom van Marfan

Het doel van het voorgestelde onderzoek is om een ​​gerandomiseerde, dubbelblinde haalbaarheidsstudie naar superioriteit uit te voeren om de effecten van twee soorten medicatie (Losartan, een angiotensine-receptorblokker, en Atenolol, een bètablokker) op de vasculaire functie te vergelijken bij patiënten met het syndroom van Marfan. (MFS). Onze resultaten omvatten het meten van de pulsgolfsnelheid (PWV) en andere biofysische eigenschappen van de aorta in de twee groepen patiënten. Deze studie zal essentiële proefgegevens en ontwikkeling van logistiek opleveren om een ​​volledige gerandomiseerde, gecontroleerde studie in meerdere centra mogelijk te maken om de hypothese te testen dat losartan de vasculaire functie zal verbeteren en, op de lange termijn, de snelheid van aortaworteldilatatie zal vertragen.

MFS is een erfelijke aandoening die alleen al in Canada 1:5000 van de bevolking (d.w.z. 6000 mensen) treft. Bij MFS leiden mutaties in het FBN1-gen tot de productie van abnormaal fibrilline 1 en tot bindweefselafwijkingen die skeletale, oculaire, pulmonaire en vooral cardiovasculaire systemen aantasten. Cardiovasculaire complicaties houden ook verband met endotheliale disfunctie, die wijdverspreide implicaties heeft voor de gezondheid van grote en gespierde bloedvaten en effecten heeft op bloeddruk, trombose, cholesterolgehalte en algemene vasculaire homeostase. Bij MFS kunnen progressieve dilatatie, dissectie en ruptuur van de aortawortel optreden. Deze verwijding is niet alleen te wijten aan de primaire afwijking in collageen veroorzaakt door het abnormale fibrilline-eiwit. Het blijft onduidelijk wat de vasculaire mechanismen zijn die dilatatie van de aortawortel veroorzaken. Een eventuele aortaruptuur is een belangrijke oorzaak van plotseling overlijden bij MFS. Indien onbehandeld, verkort MFS de levensduur van getroffen personen aanzienlijk: de helft zal bezwijken als ze eind twintig of begin dertig zijn, meestal door een aortaruptuur. Als zodanig is het van cruciaal belang om effectieve behandelingen voor hart- en vaatziekten bij MFS te ontwikkelen en om ons vermogen om kritieke veranderingen in de structuur en functie van bloedvaten (aorta) te detecteren, te verbeteren.

Klinische behandeling van hart- en vaatziekten bij personen met MFS heeft tot doel de snelheid van aortaworteldilatatie te verminderen en het risico op dissectie en ruptuur te verminderen. Bètablokkers (bijv. Atenolol) is de traditionele medische behandeling geweest, hoewel sommige onderzoeken het succes van calciumantagonisten of angiotensine-converterende enzymremmers (ACE-remmers) hebben genoemd. MFS, studies rapporteren inconsistente reacties op de behandeling en één pediatrische studie toonde geen voordeel van bètablokkers en betere resultaten met ACE-remmers. Het is dus nog steeds onduidelijk of de ene of de andere van deze farmacologische middelen de resultaten met betrekking tot aortadilatatie of -ruptuur verbetert.

Onlangs is aangetoond dat personen met MFS een ontregeling hebben van signalering van transforming growth factor beta (TGF-beta) waarvan wordt aangenomen dat dit resulteert in de vergrote aortawortel en andere manifestaties van de ziekte. Omgekeerd is aangetoond dat aandoeningen van TGF bèta 1- en 2-receptoren een Marfan-fenotype produceren. Uit een onderzoek met een Marfan-muismodel bleek dat losartan, een angiotensine 2 AT1-receptorblokker, de ontwikkeling van aortaworteldilatatie en andere fenotypische manifestaties van het syndroom verhinderde. Een van de acties van losartan is het voorkomen van verhoogde niveaus van TGF-bèta en de effecten ervan op de stimulatie van de productie van extracellulaire matrix in vasculaire gladde spieren. Dit bewijs suggereert dat middelen die de TGF-bèta-signalering veranderen, zoals Losartan, mogelijk een aanzienlijk potentieel hebben om endotheliale disfunctie en aorta-dilatatie bij MFS te verbeteren. Er is een klinisch onderzoek nodig waarin de effecten van losartan worden vergeleken met het huidige standaardbehandelingsregime (bètablokkers).

Uiteindelijk lijden zelfs behandelde personen aan aortadilatatie, zodat chirurgisch herstel van de verwijde aortawortel definitief is bij MFS. Electieve chirurgie brengt een lage mortaliteit met zich mee en heeft de levensverwachting aanzienlijk verbeterd; daarentegen brengt een spoedoperatie voor aortaworteldissectie of -ruptuur een veel hogere mortaliteit met zich mee. Onze eerdere klinische studies en meer recent werk in een Marfan-muismodelstudie suggereren dat aortaworteldilatatie een later stadium is in het ziekteproces, waarbij cellulaire mechanismen betrokken waren (misschien gerelateerd aan TGF-bèta) voordat aortaworteldilatatie optreedt. Dit suggereert dat men door middel van onderzoek clinici in staat zou kunnen stellen personen te identificeren die zich in de vroege stadia van vaatverwijding bevinden en/of die risico lopen op aortaruptuur. Als we onze capaciteit voor vroege diagnose van aortaworteldilatatie zouden kunnen verbeteren, zouden we kunnen ingrijpen in de preklinische stadia en de incidentie van spoedoperaties of plotseling overlijden kunnen minimaliseren.

Om dit doel te bereiken, heeft onze groep een nieuwe methode ontwikkeld om de biofysische eigenschappen van de aorta te beoordelen met behulp van standaard Echo Doppler-technieken en heeft ze een nauwkeurige meting van PWV ontwikkeld, die wordt beschouwd als de belangrijkste index van vasculaire functie. Bij patiënten met MFS hebben we een verhoogde pulsgolfsnelheid, verminderde uitrekbaarheid, verhoogde stijfheid in de grote centrale slagaders en endotheliale disfunctie aangetoond, zelfs als de aortawortel nog niet was verwijd (zie bijgevoegd artikel).

Op basis van deze onderzoeken hebben we ook toegang gekregen tot bedrijfseigen GE-software om onbewerkte gegevens te analyseren en hebben we een softwareprogramma ontwikkeld dat de Doppler-pulsstroom en externe halsslagaderdruk analyseert door onbewerkte gegevens te traceren om parameters te verkrijgen waarvoor voorheen invasieve technieken of moeizame handmatige technieken om te berekenen. Met behulp van deze nieuwe techniek, die uniek is voor onze groep en toepasbaar is op andere aandoeningen die de aorta aantasten, kunnen we nu verschillende belangrijke variabelen van de aortavatfunctie meten, waaronder vasculaire uitrekbaarheid, stijfheidsindices, impedanties, totale arteriële compliantie, reflecterende golfindex, linker ventrikel werk en efficiëntie. We voorspellen dat het gebruik van deze methode om een ​​alomvattende beoordeling van de vasculaire (dys)functie van de aorta te maken, zorgt voor een vroege detectie van vasculaire veranderingen en een verbeterde vergelijking mogelijk maakt van de effectiviteit van farmacologische behandeling van cardiovasculaire aandoeningen bij MFS.

Daarom is het doel van het voorgestelde onderzoek om deze methodologie te gebruiken om de vasculaire functie van de aorta te vergelijken bij personen met MFS onder conventionele behandeling met een bètablokker (Atenolol) of een angiotensine-receptorblokker (Losartan). We stellen een gerandomiseerde, prospectieve, dubbelblinde superioriteitsstudie voor om de werking van losartan met atenolol op de vasculaire functie te vergelijken in een groep van 30 patiënten met MFS. Onze onderzoeksgroep heeft de unieke mogelijkheid om een ​​analyse uit te voeren van de vasculaire effecten van deze therapieën.

De specifieke doelstellingen zijn als volgt:

1. Om te bepalen of 12 maanden behandeling met Losartan PWV verlaagt meer dan 12 maanden behandeling met Atenolol in een cohort van patiënten met MFS;
2. Om te bepalen of 12 maanden behandeling met Losartan de indices van distensibiliteit, stijfheid, arteriële compliantie, impedanties en endotheelfunctie zal verbeteren na meer dan 12 maanden behandeling met Atenolol in hetzelfde cohort van patiënten met MFS;
3. Om te bepalen of 12 maanden behandeling met Losartan de progressie van aortaworteldilatatie vertraagt ​​in vergelijking met 12 maanden behandeling met Atenolol in hetzelfde cohort patiënten met MFS.