유전성 혈색소 침착증 및 골수이형성 증후군에서 데페라시록스(Exjade)를 사용한 철 과부하의 치료 (DefeHEMY)

인간에서 철 과부하 질환의 가장 중요한 두 가지 원인은 철분 부하 장애 유전성 혈색소침착증(HC)과 골수이형성 증후군(MDS), 지중해빈혈 및 백혈병과 같은 만성 혈액 질환 환자의 수혈철철저하증입니다.

혈색소증. HC에서는 장 점막을 통한 철 흡수의 분자 조절이 방해되어 간, 췌장, 내분비 기관 및 심장과 같은 실질 조직에서 철의 과잉 흡수 및 축적을 초래합니다. 간에서 합성되는 작은 펩타이드 호르몬인 헵시딘은 장세포와 대식세포에서 혈장으로의 철 유출을 제어하는 ​​능력으로 인해 전신 철 항상성의 마스터 조절인자 역할을 하는 것으로 보입니다. 이것은 basolateral, transmembrane protein, ferroportin을 통한 철 전달 능력을 감소시킴으로써 발생합니다. 헵시딘의 발현은 철 과부하(및 염증)에서 증가된 헵시딘 합성과 함께 양성 피드백 메커니즘으로 작용하는 다중 분자 신호 전달 경로를 통해 간세포의 철 상태에 의해 신중하게 조정됩니다. 신호 분자 중 하나의 돌연변이는 부적절한 헵시딘 합성을 초래합니다. 가장 흔한 것은 혈색소증 단백질 HFE의 고전적인 C282Y 및 H63D 점 돌연변이로, 헵시딘 신호 캐스케이드의 첫 번째 단계인 트랜스페린 수용체 1과의 상호작용을 방해합니다. C282Y에 대한 동형접합은 심각한 철분 과부하 및 장기 무증상 기간 후에 발생하는 질병에 대한 가장 강력한 위험 요소입니다. 노르웨이에서 C283Y 동형접합의 유병률은 남녀 모두에서 약 0.75입니다. HC의 전임상, 생화학적 표현형은 철의 과흡수 지표로서 트랜스페린 포화도가 상승하고 증가하는 철 과부하의 대리 지표로서 페리틴 농도가 증가하는 혈액 검사에 의해 공개됩니다. 간 생검의 대안으로 자기공명영상(MRI)은 간과 심장의 철분 함량을 직접 평가할 수 있는 강력한 비침습적 방법으로 보입니다.

골수이형성 증후군 및 수혈 철침착증. 수혈 철 과부하는 장기간에 걸쳐 수혈을 여러 번 받은 결과로, 각각 약 220~250mg의 추가 철분이 체내에 추가됩니다. 철 로딩은 대식세포를 주요 표적 세포로 하는 비경구 경로를 통해 발생하기 때문에 정상적인 항상성 메커니즘이 적절하게 반응하지 않고 혈장 헵시딘 수치가 정상이거나 심지어 증가할 수 있습니다. 과도한 철분은 실질 세포보다 대식세포에서 더 잘 견디더라도 생명을 위협하는 철 과부하는 HFE 관련 HC보다 수혈철철증으로 훨씬 빠르게 발생합니다. 골수이형성 증후군(MDS)은 조혈이 비효율적이고 급성 골수성 백혈병 발병 위험이 증가하는 이질적인 줄기 세포 장애 그룹입니다. 혈구감소증 수, 세포유전학적 특징 및 골수 내 모세포 수를 기반으로 하는 MDS International Prognostic Scoring System(IPSS)은 다음과 같은 중간 생존 기간으로 4가지 위험 그룹을 구분할 수 있습니다. 저위험 환자, 5.7년; 중급-1, 3.5세; 중급-2, 1.2년; 고위험 0.4년. 많은 환자들이 수혈에 의존하게 되고 심각한 수혈 철 과부하 상태가 됩니다. 철 킬레이트화는 평생 수혈 치료가 필요할 가능성이 있는 저위험 및 중급 1 환자에게 권장됩니다.

철분 과부하의 결과. 중단하지 않으면 지속적인 철분 부하가 어느 시점에서 간, 심장 및 내분비 기관과 같은 중요한 장기를 점차적으로 손상시키기 시작하여 심각한 질병과 수명 단축으로 이어집니다. 분자 수준에서 지속적으로 증가된 반응성, 저분자량 철 복합체 또는 혈액 및 조직에 산발적으로 존재하는 유리 철은 아마도 철 과부하의 근본적인 병인 메커니즘일 것입니다. 이러한 물질은 반응성 산소종(ROS)과 같은 자유 라디칼 형성을 촉매하는 강력한 능력으로 인해 독성이 매우 높습니다. 천연 분자(예: DNA) 및 세포 구조는 장기 및 조직 손상의 첫 번째 단계로 간주됩니다. 혈액에서 반응성 철은 NTBI(Non-Transferrin Bound Iron)로 주로 작은 분자량의 구연산철 복합체 형태로 존재합니다. NTBI는 간 및 기타 기관에서 빠르게 흡수되어 세포 내 반응성 불안정한 철 풀(LIP)에 추가됩니다. NTBI 및 LIP의 존재는 수혈철철증 및 HC에서 간 및 심장 손상과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 다른 미량 금속의 항상성은 철분 과부하 시 비정상적일 수 있습니다. 이 문제에 대해서는 알려진 바가 거의 없으므로 더 깊은 연구가 필요합니다.

치료. HC에서 선호되는 철 제거 요법은 정맥절제이며, 수혈 철 과부하는 철 킬레이트제로 치료됩니다.

연구의 임상 목표. 주요 목표는 철분 과부하가 있는 HC- 및 MDS-환자의 간, 심장 및 골수에서 철을 제거하는 데페라시록스의 효능을 결정하는 것입니다.

탐색 목표. 새로운 바이오마커인 헵시딘과 NTBI, 그리고 혈청 내 페리틴과 트랜스페린 포화도 사이의 상관관계를 결정합니다. 및 간 철 농도(LIC), 심장 철 농도(HIC) 및 골수 철.

HC 및 MDS 환자의 혈청 및 소변 내 미량 금속 농도에 대한 데페라시록스 또는 베네섹션으로 철 과부하 및 철 고갈의 영향을 평가합니다.

HC 및 MDS 환자로부터 분리된 혈액 세포의 세포내 신호 전달에 대한 데페라시록스 또는 베네섹션으로 철 과부하 및 철 고갈의 영향을 연구합니다.

데페라시록스 또는 베네섹션을 사용한 철 과부하 및 철 고갈이 DNA의 산화적 손상(소변에서 검사)에 미치는 영향과 HC 및 MDS 환자에서 분리한 적혈구의 항산화 상태에 대해 연구합니다.

건강한 대조군에서 조사 혈청 및 소변 검사를 위한 기준 값을 설정합니다.

연구의 근거. 이 연구의 주요 근거는 철분 과부하가 있는 HC 및 MDS 환자를 치료하기 위해 데페라시록스의 잠재적 사용을 평가할 필요성과 관련이 있습니다. 그러나 몇 가지 "학습 목표"가 포함됩니다: NTBI, 헵시딘, 산화 스트레스 마커, 미량 금속 및 세포내 신호 전달 분자에 대한 철 과부하 및 철 고갈 치료의 영향.

베네섹션은 HC 환자에서 철분을 고갈시키는 안전하고 효과적인 수단이지만, 특히 장기간 치료 기간이 끝날 때 헵시딘을 억제하여 철 흡수를 증가시킬 수 있습니다. 또한 일부 HC 환자는 일상생활에서 잦은 정맥절개로 인한 번거로운 영향을 느낄 뿐만 아니라 골치아픈 부작용을 경험하기도 합니다.

정맥 절개 부작용에 대한 주관적인 인식은 최근 미국과 일부 유럽 국가의 210명의 HC 환자를 대상으로 한 설문 조사 연구에서 전달되었습니다. 이 중 매주 정맥절제술을 받는 환자의 52%와 유지 단계에 있는 환자의 37%는 "항상" 또는 "대부분" 부작용을 보고했으며, 16%는 다음과 같은 경우 "확실히" 또는 "아마도" 정맥 절개를 거부할 것입니다. 대체 치료법을 제시했습니다. 따라서 HC에서 잠재적인 대체 요법으로서 킬레이트제의 효과에 대한 조사가 필요합니다. 킬레이션 요법은 신체에서 과도한 철분을 제거할 수 있을 뿐만 아니라 반응성 자유 라디칼의 형성을 방해할 수도 있습니다.

MDS 환자에서 수혈 의존성은 유해한 철분 과부하의 발달로 인해 생존율을 악화시킵니다. s 페리틴이 역치 이상으로 500ng/mL 증가할 때마다 사망 위험이 30%씩 증가합니다.

전통적으로, 철 고갈 요법은 철이 점진적으로 제거됨에 따라 감소하는 s-페리틴에 의해 모니터링되었습니다. 그러나 s-페리틴은 염증, 만성 질환 및 조직 손상과 관련된 급성기 반응에 민감한 비특이적 매개변수입니다. 또한, s-페리틴은 반응성 철에 의해 자극되는 자유 라디칼 생산의 부담에 대한 정보를 제공하지 않습니다. 이러한 이유로 이 연구의 한 가지 목표는 LIC 및 HIC의 MRI 평가와 함께 NTBI 및 헵시딘과 같은 새로운 혈액 마커가 철분 과부하 진단을 개선하고 철분 과부하의 위험이 증가한 환자를 보다 정확하게 식별할 수 있는지 여부를 조사하는 것입니다. 따라서 철분 고갈 요법이 도움이 될 것입니다.

철분 과부하는 세포 항산화 방어를 약화시키고 발암의 첫 번째 단계로 산화적 DNA 손상을 초래할 수 있습니다. 데페라시록스 또는 베네섹션을 사용하여 DNA의 산화적 손상 및 적혈구의 항산화 상태에 대한 철 과부하 및 철 고갈의 영향을 조사합니다.

세포 내 신호 전달이 세포 철분에 의해 어떻게 영향을 받는지에 대한 지식 증가와 데페라시록스 사용은 철 과부하의 분자 병인에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있습니다. 이는 스트레스 센서 p53, mTOR 및 NFkB와 같은 세포내 신호 매개변수의 단일 백혈구 세포 유세포 분석에서 검사됩니다.

마지막으로, 철 과부하가 다른 미량 금속의 대사와 어떻게 상호 작용하는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 혈청(S)과 소변(U)에 있는 광범위한 미량 금속 농도는 연구 기간 동안 유도 결합 플라즈마 질량 분석법(ICP-MS)으로 모니터링됩니다(28): 붕소(S,U), 바륨( S,U), 베릴륨(S,U), 카드뮴(S,U), 코발트(S,U), 세슘(S,U), 구리(S,U), 수은(U), 리튬(U), 망간(S), 몰리브덴(S), 니켈(S,U), 납(S,U), 안티몬(S,U), 셀레늄(S,U), 주석(S,U), 스트론튬(S,U) ), 탈륨(S,U), 텅스텐(S), 이트륨(S,U), 아연(S,U).

데페라시록스의 내약성은 MDS 환자의 단독 치료 또는 HC 환자의 정맥절제술과 비교하여 연구 전반에 걸쳐 평가될 것입니다.

건강한 지원자는 바이오마커의 정상 혈중 농도를 결정하고 환자에게 수행할 테스트를 결정하기 위한 대조군으로만 사용됩니다. 컨트롤은 처리되지 않습니다.

HC 및 MDS의 이전 임상 시험. 데페라시록스는 수혈 철분 과부하가 있는 다양한 질병, 특히 지중해 빈혈에서 연구되었습니다. 효능, 안전성 및 내약성 측면에서 유리한 프로필을 가지고 있습니다. 그러나 HC 및 MDS에서 데페라시록스를 사용한 통제된 임상 연구는 제한적입니다.

Phatak 등(2010)의 연구는 C282Y-homzygot 혈색소침착증 환자에서 데페라시록스의 안전성과 효능을 입증한 최초의 임상 시험이었습니다. 그들은 각각 데페라시록스 10mg/kg/일과 15mg/kg/일을 투여한 두 코호트에서 혈청 페리틴 수치가 유사하게 감소했음을 보여주었습니다. 15mg/kg/일의 용량이 이상반응(AE)의 빈도를 높였기 때문에, 그들은 HC-환자에게 가장 적절한 초기 용량인 10mg/kg/일을 권장했습니다. 가장 중요한 AE는 혈청 크레아티닌 및 간 효소의 증가와 관련이 있습니다. 이 연구는 데페라시록스 연구 이전에 정맥 절개술을 받은 일부 환자의 전처리에 의해 제한되었습니다. 또한 많은 환자들이 가벼운 철분 과부하만 가지고 있었습니다. 이러한 이유로 우리 연구에서 더 높은 용량을 사용하는 것에 대한 논거가 없으므로 HC- 환자에서 데페라시록스 시작 용량을 10mg/kg/일로 선택합니다.

최근 연구에서 24명의 심하게 수혈된 MDS 환자가 52주간의 데페라시록스 요법을 받기 위해 등록되었습니다. 데페라시록스는 지속적으로 적혈구 수혈을 받고 있음에도 불구하고 24~52주의 치료를 완료한 환자에서 내약성이 우수했으며 LIC, 불안정한 혈장 철 및 s-페리틴을 효과적으로 감소시켰습니다. 철 과부하의 장기 독성을 줄이는 것 외에도 킬레이션 요법은 소수의 MDS 환자에서 조혈에 유익한 효과를 보였습니다. 데페라시록스와 위약을 비교하는 한 진행 중인 연구가 2010년 6월에 수행된 Cochrane 검색에서 발견되었습니다.

데페라시록스의 약동학. 데페라시록스(Exjade®)는 하루에 한 번 정제로 경구 복용하는 2가 철 킬레이트제입니다. 그것은 쉽게 흡수되고 1~2시간 후에 혈중 최고 농도에 도달합니다. 반감기는 12~17시간이며 활성 킬레이트제의 효과적인 수준은 24시간 이상 혈액에서 유지됩니다. 약물은 간담도계를 통해 제거됩니다. 용량은 경미한 철분 과부하 환자의 10mg/kg/일에서 명백한 철 독성 환자의 30mg/kg/일까지 다양합니다.

데페라시록스의 부작용(AE). 가장 빈번한 부작용은 위장관 장애와 피부 발진입니다. 가장 빈번한 실험실 부작용은 혈청 크레아티닌 및 간 트랜스아미나제의 경미한 증가입니다. 부작용은 대부분 수혈 철 과부하 환자에게서 보고되었습니다. HC 환자의 경우 이 그룹에서 수행된 연구가 거의 없기 때문에 데이터가 더 부족합니다. 다른 흔한 AE는 두통, 변비, 복부 팽만, 소화불량, 소양증 및 단백뇨를 포함한다. 덜 일반적인 AE에는 불안, 수면 장애, 현기증, 조기 백내장, 황반병증, 청력 상실, 인후두통, 위장 출혈, 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 식도염, 간염, 담석증, 색소 침착 장애, 신세뇨관병증, 당뇨, 발열, 부종이 포함됩니다. , 그리고 피로.

시판 후 경험에서 보고된 이상반응에는 범혈구감소증, 과민반응, 간부전, 백혈구파괴성 혈관염, 두드러기, 다형 홍반, 탈모증, 급성 신부전, 세뇨관간질 신염, 담석 및 관련 담도 장애, 간 아미노전이효소 상승, 간부전이 포함됩니다. 이러한 부작용은 피험자의 사례 보고서 양식(CRF)에 기록됩니다.

연구 디자인.

이 연구는 병렬로 모집할 4개의 부문을 통합합니다.

1군: (개방형, 무작위배정, 비교) 10명의 HC 환자로 구성되며, 이들은 정맥절개(8~10일마다 450mL 혈액 채취)로 표준 치료를 받도록 무작위 배정됩니다.

부문 2: (개방, 무작위, 비교) 10명의 HC 확진 환자로 구성되며, 이들은 12개월 동안 데페라시록스(10 mg/kg 경구 투여)로 조사 치료를 받도록 무작위 배정됩니다.

3군: (개방, 비비교) MDS가 확인된 20명의 환자로 구성되며, 이들 모두는 데페라시록스(처음에는 10mg/kg을 1일 1회 경구 투여, 최대 40mg/kg까지 증량 가능)로 연구 치료를 받게 됩니다. 12개월의 기간;

4군: 동일한 선별 평가(즉, 관련 제외 기준과 관련하여)를 받고 조사 혈액 검사의 비교를 위해 치료되지 않은 정상 대조군 역할을 할 10명의 건강한 지원자로 구성됩니다.

연구는 맹검되지 않을 것입니다. 피험자와 조사자는 피험자와 치료 부문을 알고 있을 것입니다.

피험자는 스크리닝 시(기준선 이전 1-14일 이내), 환자에 대해 기준선 0일, 2,4,6,8주, 그 후 12개월까지 매달, 후속 조치 4-6에서 평가를 받게 됩니다. 치료 완료 후 몇 주. 건강한 대조군은 스크리닝, 2,6 및 12개월에 검사될 것입니다. 연구별 평가에는 신체 검사/활력 징후, 혈액, 소변 샘플링 및 환자 전용: 철분 과부하 및 철분 감소 치료가 다음에 미치는 영향을 평가하기 위한 골수 및 MRI가 포함됩니다.

• 철분 과부하를 나타내는 기존 검사: 혈청 내 페리틴 및 트랜스페린 포화도; LIC 및 HIC, 현미경을 이용한 골수 철 함량.
• 혈청 내 헵시딘 농도;
• 혈청 내 NTBI 농도;
• 세포내 신호전달 매개변수: 말초혈액 백혈구의 스트레스 센서 p53, NFkB, mTOR 분석;
• 혈청 및 소변의 미량 금속 농도;
• 혈액 용혈물의 항산화 능력: Cu,Zn-SOD;
• DNA 및 RNA에 대한 자유 라디칼 손상: 소변 내 8-oxodG 농도;
• MDS 환자의 경우: 수혈 횟수;
• HC 및 MDS 환자의 경우: 입원 횟수 및 전체 생존;
• 안전성과 내약성.

환자 및 대조군의 경우 스트레스 센서 p53, NFkB 및 mTOR의 평가를 위해 투여 전과 투여 후 24시간에 말초 혈액 샘플을 채취합니다.

임시 평가. 일상적인 혈액 및 소변 검사는 2,4,6,8주에 환자에게 수행되며, 그 이후에는 12개월까지 매달, 치료 종료 후 4-6주에 추적 관찰하여 질병을 모니터링하고 안전상의 이유로 전통적인 바이오마커와 새로운 연구용 바이오마커 hepcidin 및 NTBI를 비교하기 위한 데이터.

자원 봉사자들은 모든 안전성 평가와 연구용 혈액 및 소변 검사를 받게 됩니다. 그들은 MRI, 골수 검사, 수혈 등록 또는 데페라시록스 또는 정맥절제를 통한 적극적인 치료를 받지 않을 것입니다.

HC 또는 MDS 환자는 마지막 투여 후 4~6주 후에 추적 평가를 받게 됩니다. 이번 방문에서 임신 테스트를 포함한 모든 안전성 평가와 연구용 혈액 및 소변 검사가 반복되지만 MRI 및 골수 검사는 수행되지 않습니다. 이번 방문에는 자원 봉사자가 참석하지 않습니다.

이것은 표본 크기 계산 및 최소 등록 요건이 없는 탐색적 연구입니다. 연구 기준을 충족하는 최소 30명의 환자를 확보하기 위해 최대 40명의 환자가 등록될 것으로 예상됩니다. 10명의 자원봉사자도 등록할 예정입니다.