Traitement de la surcharge en fer avec le déférasirox (Exjade) dans l'hémochromatose héréditaire et le syndrome myélodysplasique (DefeHEMY)

Les deux principales causes de surcharge en fer chez l'homme sont l'hémochromatose héréditaire (HC) et la sidérose transfusionnelle chez les patients atteints de maladies hématologiques chroniques telles que le syndrome myélodysplasique (SMD), la thalassémie et la leucémie.

Hémochromatose. Dans l'HC, la régulation moléculaire de l'absorption du fer à travers la muqueuse intestinale est perturbée, entraînant une hyperabsorption et une accumulation de fer dans les tissus parenchymateux tels que le foie, le pancréas, les organes endocriniens et le cœur. L'hepcidine, une petite hormone peptidique synthétisée dans le foie, fonctionne apparemment comme le régulateur principal de l'homéostasie systémique du fer par sa capacité à contrôler l'efflux de fer des entérocytes et des macrophages dans le plasma sanguin. Cela se produit en diminuant la capacité de transfert du fer à travers la protéine basolatérale transmembranaire, la ferroportine. L'expression de l'hepcidine est soigneusement ajustée par le statut en fer des hépatocytes via une voie de transduction de signal multimoléculaire qui agit comme un mécanisme de rétroaction positive avec une synthèse accrue d'hepcidine en cas de surcharge en fer (et d'inflammation). La mutation de l'une des molécules signal conduit à une synthèse inadéquate de l'hepcidine. Les plus fréquentes sont les mutations ponctuelles classiques C282Y et H63D de la protéine d'hémochromatose HFE, qui perturbent son interaction avec le récepteur 1 de la transferrine, première étape de la cascade du signal de l'hepcidine. L'homozygotie pour C282Y est le facteur de risque le plus important de surcharge en fer grave et de maladie qui se développe après une longue période asymptomatique. En Norvège, la prévalence de l'homozygotie C283Y est d'environ 0,75 chez les deux sexes. Le phénotype biochimique préclinique de l'HC est révélé par des tests sanguins avec une saturation élevée de la transferrine comme marqueur d'hyperabsorption du fer et une concentration croissante de ferritine comme marqueur de substitution d'une surcharge en fer croissante. Comme alternative à la biopsie hépatique, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) semble être une méthode non invasive puissante pour évaluer directement la teneur en fer du foie et du cœur.

Syndrome myélodysplasique et sidérose transfusionnelle. La surcharge en fer transfusionnelle est le résultat de multiples transfusions sanguines fournies sur une longue période, chacune ajoutant environ 220 à 250 mg de fer supplémentaire à l'organisme. Étant donné que la charge en fer se produit par voie parentérale avec les macrophages comme cellules cibles principales, les mécanismes homéostatiques normaux ne répondent pas de manière adéquate et le taux plasmatique d'hepcidine peut être normal ou même augmenté. Même si l'excès de fer est mieux toléré dans les macrophages que dans les cellules parenchymateuses, une surcharge en fer potentiellement mortelle se développe beaucoup plus rapidement avec la sidérose transfusionnelle qu'avec l'HC associée à l'HFE. Le syndrome myélodysplasique (SMD) est un groupe hétérogène de troubles des cellules souches avec une hématopoïèse inefficace et un risque accru de développer une leucémie myéloïde aiguë. Le MDS International Prognostic Scoring System (IPSS) qui est basé sur le nombre de cytopénies, les caractéristiques cytogénétiques et le nombre de blastes dans la moelle osseuse, permet de séparer quatre groupes à risque avec les années de survie médianes suivantes : patients à faible risque, 5,7 ans ; intermédiaire-1, 3,5 ans ; intermédiaire-2, 1,2 ans ; et risque élevé 0,4 an. De nombreux patients deviennent dépendants des transfusions et souffrent d'une grave surcharge en fer transfusionnelle. La chélation du fer est recommandée aux patients à faible risque et intermédiaire-1 ayant probablement besoin d'une thérapie transfusionnelle à vie.

Conséquences de la surcharge en fer. Si elle n'est pas interrompue, la charge continue en fer commencera à un moment donné à endommager progressivement les organes vitaux tels que le foie, le cœur et les organes endocriniens, et entraînera des maladies graves et une durée de vie raccourcie. Au niveau moléculaire, des quantités constamment accrues de complexes de fer réactifs de faible poids moléculaire ou la présence sporadique de fer libre dans le sang et les tissus sont probablement le mécanisme pathogénique fondamental de la surcharge en fer. Ces substances sont hautement toxiques en raison de leur forte capacité à catalyser la formation de radicaux libres tels que les espèces réactives de l'oxygène (ROS). L'activité des radicaux libres avec des dommages aux molécules natives (par ex. ADN) et les structures cellulaires sont considérées comme la première étape de la lésion des organes et des tissus. Dans le sang, le fer réactif existe sous forme de fer non lié à la transferrine (NTBI), principalement sous la forme de complexes fer-citrate de faible poids moléculaire. Le NTBI est rapidement absorbé par le foie et d'autres organes où il s'ajoute au pool de fer labile réactif intracellulaire (LIP). La présence de NTBI et de LIP s'est avérée corrélée aux lésions hépatiques et cardiaques dans la sidérose transfusionnelle et l'HC. De plus, l'homéostasie d'autres métaux traces peut être anormale en cas de surcharge en fer. On sait peu de choses sur cette question, ce qui mérite une étude plus approfondie.

Traitement. En HC, la thérapie d'élimination du fer préférée est la saignée, tandis que la surcharge en fer transfusionnelle est traitée avec des chélateurs du fer.

Objectifs cliniques de l'étude. L'objectif principal est de déterminer l'efficacité du déférasirox pour éliminer le fer du foie, du cœur et de la moelle osseuse chez les patients HC et MDS présentant une surcharge en fer.

Objectifs exploratoires. Déterminer la corrélation entre les nouveaux biomarqueurs hepcidine et NTBI, et la saturation en ferritine et transferrine dans le sérum ; et la concentration de fer dans le foie (LIC), la concentration de fer dans le cœur (HIC) et le fer dans la moelle osseuse.

Évaluer l'effet de la surcharge en fer et de la déplétion en fer avec le déférasirox ou la saignée, sur la concentration de métaux traces dans le sérum et l'urine chez les patients HC et MDS.

Étudiez l'influence de la surcharge en fer et de la déplétion en fer avec le déférasirox ou la saignée, sur la transduction du signal intracellulaire dans les cellules sanguines isolées des patients HC et MDS.

Étudiez l'influence de la surcharge en fer et de la déplétion en fer avec le déférasirox ou la saignée sur les dommages oxydatifs de l'ADN (examinés dans l'urine) et le statut antioxydant des globules rouges isolés des patients HC et MDS.

Établir des valeurs de référence pour les tests expérimentaux de sérum et d'urine chez des sujets témoins sains.

Raison d'être de l'étude. La principale justification de l'étude est liée à la nécessité d'évaluer l'utilisation potentielle du déférasirox pour traiter les patients HC et MDS présentant une surcharge en fer. Cependant, plusieurs "objectifs d'apprentissage" sont inclus : l'impact de la surcharge en fer et du traitement de déplétion en fer sur le NTBI, l'hepcidine, les marqueurs du stress oxydatif, les métaux traces et les molécules de transduction du signal intracellulaire.

Bien que la saignée soit un moyen sûr et efficace de déplétion en fer chez les patients HC, elle peut supprimer l'hepcidine et ainsi augmenter l'absorption du fer, en particulier à la fin d'une longue période de traitement. En outre, certains patients HC ressentent non seulement l'impact encombrant des phlébotomies fréquentes dans la vie quotidienne, mais éprouvent également des effets secondaires gênants.

La perception subjective des effets secondaires de la saignée a été récemment communiquée dans une étude d'enquête auprès de 210 patients HC à travers les États-Unis et certains pays européens. Parmi ceux-ci, 52 % des patients subissant des saignées hebdomadaires et 37 % des patients en phase d'entretien ont signalé des effets secondaires « toujours » ou « la plupart du temps », et 16 % refuseraient « définitivement » ou « probablement » la phlébotomie s'ils étaient proposé un traitement alternatif. Par conséquent, une enquête sur l'effet du chélateur en tant que thérapie alternative potentielle dans l'HC est justifiée. La thérapie par chélation peut non seulement éliminer l'excès de fer du corps, mais peut également contrecarrer la formation de radicaux libres réactifs.

Chez les patients atteints de SMD, la dépendance transfusionnelle aggrave la survie en raison du développement d'une surcharge en fer préjudiciable. Avec chaque augmentation de 500 ng/mL de ferritine s au-dessus du seuil, le risque de décès augmente de 30 %.

Traditionnellement, la thérapie de déplétion en fer a été contrôlée par la s-ferritine, qui diminue à mesure que le fer est progressivement éliminé. Cependant, la s-ferritine est un paramètre non spécifique qui est sensible aux réactions de phase aiguë associées aux inflammations, aux maladies chroniques et aux lésions tissulaires. De plus, la s-ferritine n'offre pas d'informations sur le fardeau de la production de radicaux libres stimulée par le fer réactif. Pour cette raison, l'un des objectifs de cette étude sera de déterminer si de nouveaux marqueurs sanguins comme le NTBI et l'hepcidine, ainsi que l'évaluation par IRM des LIC et HIC, amélioreront le diagnostic de la surcharge en fer et identifieront plus précisément les patients qui présentent un risque accru de dommages induits par le fer et bénéficieront donc d'une thérapie de déplétion en fer.

Une surcharge en fer peut affaiblir la défense antioxydante cellulaire et entraîner des dommages oxydatifs à l'ADN, première étape de la carcinogenèse. L'examen de l'influence de la surcharge en fer et de la déplétion en fer avec le déférasirox ou la saignée sur les dommages oxydatifs de l'ADN et sur le statut antioxydant des globules rouges sera effectué.

Une meilleure connaissance de la façon dont la transduction du signal intracellulaire est influencée par le fer cellulaire et l'utilisation du déférasirox peuvent fournir de nouvelles informations sur la pathogenèse moléculaire de la surcharge en fer. Ceci sera examiné dans des tests de cytométrie en flux sur cellule leucocytaire unique des paramètres de signal intracellulaire suivants : capteur de stress p53, mTOR et NFkB.

Enfin, on sait peu de choses sur la façon dont la surcharge en fer interagit avec le métabolisme d'autres métaux traces. La concentration d'un large spectre de métaux traces dans le sérum (S) et l'urine (U) sera surveillée tout au long de la période d'étude par spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS) (28) : bore (S,U), baryum ( S,U), béryllium (S,U), cadmium (S,U), cobalt (S,U), césium (S,U), cuivre (S,U), mercure (U), lithium (U), manganèse (S), molybdène (S), nickel (S,U), plomb (S,U), antimoine (S,U), sélénium (S,U), étain (S,U), strontium (S,U ), thallium (S,U), tungstène (S), yttrium (S,U), zinc (S,U).

La tolérabilité du déférasirox sera également évaluée tout au long de l'étude, soit en tant que traitement unique chez les patients atteints de SMD, soit par rapport à la saignée chez les patients HC.

Des volontaires sains sont utilisés uniquement comme témoins pour déterminer la concentration sanguine normale des biomarqueurs et des tests qui seront effectués chez les patients. Les témoins ne seront pas traités.

Essais cliniques antérieurs en HC et MDS. Le déférasirox a été étudié dans diverses maladies avec surcharge en fer transfusionnelle, en particulier dans la thalassémie. Il a un profil favorable en ce qui concerne l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité. Cependant, les études cliniques contrôlées avec le déférasirox dans les HC et les SMD sont limitées.

L'étude de Phatak et al (2010) a été le premier essai clinique à démontrer l'innocuité et l'efficacité du déférasirox chez les patients atteints d'hémochromatose homzygote C282Y. Ils ont montré que les taux de ferritine sérique étaient réduits de manière similaire dans deux cohortes recevant respectivement 10 mg/kg/jour et 15 mg/kg/jour de déférasirox. Étant donné que la dose de 15 mg/kg/jour entraînait une fréquence plus élevée d'événements indésirables (EI), ils ont recommandé une dose initiale de 10 mg/kg/jour comme étant la plus appropriée chez les patients HC-. Les effets indésirables les plus importants étaient associés à une augmentation de la créatinine sérique et des enzymes hépatiques. L'étude était limitée par le prétraitement de certains patients ayant subi une phlébotomie avant l'étude sur le déférasirox ; en outre, de nombreux patients n'avaient qu'une légère surcharge en fer. Pour cette raison, nous ne voyons aucun argument pour utiliser une dose plus élevée dans notre étude, et donc nous choisissons une dose initiale de déférasirox de 10 mg/kg/jour chez les patients HC-.

Dans une étude récente, 24 patients SMD fortement transfusés ont été recrutés pour recevoir 52 semaines de traitement au déférasirox. Le déférasirox a été bien toléré et a réduit efficacement la LIC, le fer plasmatique labile et la s-ferritine chez les patients ayant terminé 24 à 52 semaines de traitement, malgré la réception continue de transfusions de globules rouges. En plus de réduire la toxicité à long terme de la surcharge en fer, la thérapie par chélation a montré des effets bénéfiques sur l'hématopoïèse chez une petite proportion de patients atteints de SMD. Une étude en cours comparant le déférasirox à un placebo a été trouvée dans la recherche Cochrane réalisée en juin 2010.

Pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox (Exjade®) est un chélateur de fer bivalent qui se prend par voie orale sous forme de comprimé, une fois par jour. Il est facilement absorbé et atteint sa concentration maximale dans le sang après 1 à 2 heures. La demi-vie est de 12 à 17 heures et des niveaux efficaces de chélateur actif sont maintenus dans le sang pendant plus de 24 heures. Le médicament est éliminé par le système hépatobiliaire. La dose varie de 10 mg/kg/jour chez les patients présentant une légère surcharge en fer à 30 mg/kg/jour chez les patients présentant une toxicité ferreuse manifeste.

Événements indésirables (EI) du déférasirox. Les événements cliniques indésirables les plus fréquents sont les troubles gastro-intestinaux et les éruptions cutanées. Les effets secondaires les plus fréquents en laboratoire sont une légère augmentation de la créatinine sérique et des transaminases hépatiques. Les événements indésirables ont pour la plupart été rapportés chez des patients présentant une surcharge en fer transfusionnelle. Chez les patients HC, les données sont plus rares en raison du très petit nombre d'études réalisées dans ce groupe. Les autres effets indésirables courants comprennent les céphalées, la constipation, la distension abdominale, la dyspepsie, le prurit et la protéinurie. Les EI moins fréquents comprennent l'anxiété, les troubles du sommeil, les étourdissements, la cataracte précoce, la maculopathie, la perte auditive, la douleur pharyngo-laryngée, l'hémorragie gastro-intestinale, l'ulcère gastrique, l'ulcère duodénal, la gastrite, l'œsophagite, l'hépatite, la cholélithiase, les troubles de la pigmentation, la tubulopathie rénale, la glycosurie, la pyrexie, l'œdème , et fatigue.

Les effets indésirables signalés après la commercialisation comprennent la pancytopénie, la réaction d'hypersensibilité, l'insuffisance hépatique, la vascularite leucocytoclasique, l'urticaire, l'érythème polymorphe, l'alopécie, l'insuffisance rénale aiguë et la néphrite tubulo-interstitielle, les calculs biliaires et les troubles biliaires associés, les élévations des transaminases hépatiques et l'insuffisance hépatique. De tels événements indésirables seront enregistrés dans le formulaire de rapport de cas (CRF) du sujet.

Étudier le design.

L'étude intègre 4 bras, qui recruteront en parallèle :

Bras 1 : (ouvert, randomisé, comparatif) sera composé de 10 patients avec HC confirmé, qui seront randomisés pour recevoir un traitement standard avec saignée (prélèvement de 450 mL de sang tous les 8 à 10 jours).

Bras 2 : (ouvert, randomisé, comparatif) sera composé de 10 patients avec une HC confirmée, qui seront randomisés pour recevoir un traitement expérimental avec du déférasirox (10 mg/kg par voie orale une fois par jour) pendant une période de 12 mois ;

Bras 3 : (ouvert, non comparatif) sera composé de 20 patients atteints d'un SMD confirmé, qui recevront tous un traitement expérimental par déférasirox (initialement 10 mg/kg administrés par voie orale une fois par jour, pouvant être augmentés jusqu'à 40 mg/kg maximum) pour une période de 12 mois;

Bras 4 : 10 volontaires en bonne santé qui subiront les mêmes évaluations de dépistage (c'est-à-dire en ce qui concerne les critères d'exclusion pertinents) et agiront en tant que témoins normaux non traités pour la comparaison des tests sanguins expérimentaux.

L'étude sera sans aveugle. Les sujets et les investigateurs connaîtront leur sujet et leur bras de traitement.

Les sujets subiront des évaluations lors de la sélection (dans les 1 à 14 jours précédant le début de l'étude) et pour les patients au jour de référence 0, et à 2, 4, 6, 8 semaines, puis mensuellement jusqu'à 12 mois, et lors du suivi 4 à 6 semaines après la fin du traitement. Les témoins sains seront examinés au dépistage, à 2, 6 et 12 mois. Les évaluations spécifiques à l'étude comprendront des examens physiques/signes vitaux, des prélèvements de sang, d'urine et, pour les patients uniquement : de la moelle osseuse et une IRM pour évaluer l'effet de la surcharge en fer et du traitement de réduction du fer sur les éléments suivants :

• Tests conventionnels pour indiquer une surcharge en fer : saturation en ferritine et transferrine dans le sérum ; LIC et HIC, teneur en fer de la moelle osseuse à l'aide de la microscopie.
• Concentration d'hepcidine dans le sérum ;
• concentration de NTBI dans le sérum ;
• Paramètres de transduction du signal intracellulaire : Analyse du capteur de stress p53, NFkB et mTOR dans les leucocytes du sang périphérique ;
• Concentrations de métaux traces dans le sérum et l'urine ;
• Pouvoir antioxydant dans l'hémolysat sanguin : Cu,Zn-SOD ;
• Dommages causés par les radicaux libres à l'ADN et à l'ARN : concentration de 8-oxodG dans l'urine ;
• Pour les patients atteints de SMD : nombre de transfusions ;
• Pour les patients HC et MDS : nombre d'hospitalisations et survie globale ;
• Sécurité et tolérance.

Pour les patients et les témoins, des échantillons de sang périphérique seront prélevés avant l'administration et 24 heures après l'administration, pour l'évaluation du capteur de stress p53, NFkB et mTOR.

Évaluations intermédiaires. Des tests sanguins et urinaires de routine seront effectués pour les patients à 2, 4, 6, 8 semaines, puis mensuellement jusqu'à 12 mois et lors du suivi 4 à 6 semaines après la fin du traitement pour surveiller la maladie, pour des raisons de sécurité, et pour obtenir données de comparaison des biomarqueurs traditionnels avec les nouveaux biomarqueurs expérimentaux hepcidine et NTBI.

Les volontaires subiront toutes les évaluations de sécurité ainsi que des tests sanguins et urinaires expérimentaux. Ils ne subiront pas d'IRM, d'examens de la moelle osseuse, d'enregistrements de transfusions ou de traitement actif par déférasirox ou saignée.

Les patients atteints d'HC ou de SMD subiront une évaluation de suivi 4 à 6 semaines après la dernière dose. Lors de cette visite, toutes les évaluations de sécurité et les tests sanguins et urinaires expérimentaux, y compris un test de grossesse, seront répétés, mais l'IRM et l'examen de la moelle osseuse ne seront pas effectués. Les contrôles bénévoles ne seront pas présents pour cette visite.

Il s'agit d'une étude exploratoire sans calcul de la taille de l'échantillon et sans exigence d'inscription minimale. Il est prévu qu'un maximum de 40 patients seront recrutés afin d'obtenir au moins 30 patients remplissant les critères de l'étude ; 10 bénévoles seront également inscrits.