Behandeling van ijzerstapeling met Deferasirox (Exjade) bij erfelijke hemochromatose en myelodysplastisch syndroom (DefeHEMY)

De twee belangrijkste oorzaken van ijzerstapelingsziekte bij mensen zijn de ijzerstapelingsstoornis erfelijke hemochromatose (HC) en transfusionele siderose bij patiënten met chronische hematologische aandoeningen zoals myelodysplastisch syndroom (MDS), thalassemie en leukemie.

Hemochromatose. Bij HC is de moleculaire regulatie van ijzeropname door het darmslijmvlies verstoord, wat leidt tot hyperabsorptie en accumulatie van ijzer in parenchymale weefsels zoals de lever, alvleesklier, endocriene organen en het hart. Hepcidine, een klein peptidehormoon dat in de lever wordt gesynthetiseerd, functioneert blijkbaar als de hoofdregulator van de systemische ijzerhomeostase door zijn vermogen om de uitstroom van ijzer uit de enterocyten en macrofagen naar het bloedplasma te regelen. Dit gebeurt door de ijzeroverdrachtscapaciteit te verminderen via het basolaterale, transmembraaneiwit, ferroportine. Expressie van hepcidine wordt zorgvuldig aangepast door de ijzerstatus van de hepatocyten via een multimoleculaire signaaltransducerende route die werkt als een positief feedbackmechanisme met verhoogde hepcidinesynthese bij ijzerstapeling (en ontsteking). Mutatie van een van de signaalmoleculen leidt tot onvoldoende hepcidinesynthese. De meest voorkomende zijn de klassieke C282Y- en H63D-puntmutaties van het hemochromatose-eiwit HFE, die de interactie met de transferrinereceptor 1 verstoort, de eerste stap in de hepcidine-signaalcascade. Homozygositeit voor C282Y is de sterkste risicofactor voor ernstige ijzerstapeling en ziekte die zich ontwikkelt na een langdurige, asymptomatische periode. In Noorwegen is de prevalentie van C283Y-homozygositeit ongeveer 0,75 bij beide geslachten. Het preklinische, biochemische fenotype van HC wordt onthuld door bloedtesten met verhoogde transferrineverzadiging als een marker van hyperabsorptie van ijzer, en toenemende ferritineconcentratie als een surrogaatmarker van een groeiende ijzerstapeling. Als alternatief voor leverbiopsie lijkt magnetische resonantie beeldvorming (MRI) een krachtige niet-invasieve methode te zijn om het ijzergehalte van de lever en het hart direct te beoordelen.

Myelodysplastisch syndroom en transfusionele siderose. Transfusionele ijzerstapeling is het resultaat van meerdere bloedtransfusies gedurende een lange periode, die elk ongeveer 220 tot 250 mg extra ijzer aan het lichaam toevoegen. Omdat ijzerbelading plaatsvindt via een parenterale route met de macrofagen als de primaire doelcellen, reageren de normale homeostatische mechanismen niet adequaat en kan de hepcidinespiegel in het plasma normaal of zelfs verhoogd zijn. Zelfs als overtollig ijzer beter wordt verdragen in macrofagen dan in parenchymcellen, ontwikkelt een levensbedreigende ijzerstapeling zich veel sneller bij transfusionele siderose dan bij HFE-geassocieerde HC. Myelodysplastisch syndroom (MDS) is een heterogene groep van stamcelaandoeningen met inefficiënte hematopoëse en een verhoogd risico op het ontwikkelen van acute myeloïde leukemie. Het MDS International Prognostic Scoring System (IPSS), dat is gebaseerd op het aantal cytopenieën, cytogenetische kenmerken en het aantal blasten in het beenmerg, maakt scheiding mogelijk van vier risicogroepen met de volgende mediane overlevingsjaren: patiënten met een laag risico, 5,7 jaar; intermediair-1, 3,5 jaar; tussenliggende-2, 1,2 jaar; en hoog risico 0,4 jaar. Veel patiënten worden transfusie-afhankelijk en krijgen ernstige transfusie-ijzerstapeling. IJzerchelatie wordt aanbevolen voor patiënten met een laag risico en intermediair-1 die waarschijnlijk levenslange transfusietherapie nodig hebben.

Gevolgen van ijzerstapeling. Als de continue ijzerlading niet wordt onderbroken, zal deze op een gegeven moment geleidelijk vitale organen zoals lever, hart en endocriene organen gaan beschadigen en leiden tot ernstige ziekten en een kortere levensduur. Op moleculair niveau zijn aanhoudend verhoogde hoeveelheden reactieve ijzercomplexen met laag molecuulgewicht of de sporadische aanwezigheid van vrij ijzer in bloed en weefsels waarschijnlijk het fundamentele pathogenetische mechanisme bij ijzerstapeling. Deze stoffen zijn zeer giftig vanwege hun sterke vermogen om de vorming van vrije radicalen zoals Reactive Oxygen Species (ROS) te katalyseren. De activiteit van vrije radicalen met schade aan natieve moleculen (bijv. DNA) en cellulaire structuren wordt beschouwd als de eerste stap in orgaan- en weefselbeschadiging. In het bloed komt reactief ijzer voor als Non-Transferrin Bound Iron (NTBI), voornamelijk in de vorm van ijzer-citraatcomplexen met klein molecuulgewicht. NTBI wordt snel opgenomen door de lever en andere organen waar het bijdraagt ​​aan de intracellulaire, reactieve labiele ijzerpool (LIP). Er is gevonden dat de aanwezigheid van NTBI en LIP correleert met lever- en hartbeschadiging bij transfusionele siderose en HC. Bovendien kan de homeostase van andere sporenmetalen abnormaal zijn bij ijzerstapeling. Er is weinig bekend over deze kwestie, die een diepere studie rechtvaardigt.

Behandeling. Bij HC is aderlating de voorkeurstherapie voor ijzerverwijdering, terwijl transfusie-ijzerstapeling wordt behandeld met ijzerchelatoren.

Klinische doelstellingen van studie. Het belangrijkste doel is het bepalen van de werkzaamheid van deferasirox voor het verwijderen van ijzer uit de lever, het hart en het beenmerg bij HC- en MDS-patiënten met ijzerstapeling.

Exploratieve doelen. Bepaal de correlatie tussen de nieuwe biomarkers hepcidine en NTBI, en ferritine- en transferrineverzadiging in serum; en leverijzerconcentratie (LIC), hartijzerconcentratie (HIC) en beenmergijzer.

Beoordeel het effect van ijzerstapeling en ijzerdepletie met ofwel deferasirox ofwel aderlating, op de concentratie van sporenmetalen in serum en urine bij HC- en MDS-patiënten.

Bestudeer de invloed van ijzerstapeling en ijzerdepletie met ofwel deferasirox ofwel aderlating, op intracellulaire signaaltransductie in bloedcellen geïsoleerd van HC- en MDS-patiënten.

Bestudeer de invloed van ijzerstapeling en ijzerdepletie met ofwel deferasirox ofwel aderlating op oxidatieve schade aan DNA (onderzocht in urine), en de antioxidantstatus in rode bloedcellen geïsoleerd van HC- en MDS-patiënten.

Stel referentiewaarden vast voor de onderzoekende serum- en urinetests bij gezonde controlepersonen.

Grondgedachte van de studie. De belangrijkste grondgedachte van de studie houdt verband met de noodzaak om het mogelijke gebruik van deferasirox voor de behandeling van HC- en MDS-patiënten met ijzerstapeling te beoordelen. Er zijn echter verschillende "leerdoelen" opgenomen: de impact van ijzerstapeling en ijzerafbrekende behandeling op NTBI, hepcidine, markers van oxidatieve stress, sporenmetalen en intracellulaire signaaltransductiemoleculen.

Hoewel aderlating een veilige en effectieve manier is om ijzer uit te putten bij HC-patiënten, kan het hepcidine onderdrukken en zo de ijzerabsorptie verhogen, vooral aan het einde van een lange behandelingsperiode. Ook voelen sommige HC-patiënten niet alleen de hinderlijke impact van frequente aderlatingen in het dagelijks leven, maar ervaren ze ook lastige bijwerkingen.

De subjectieve perceptie van bijwerkingen van venesectie werd onlangs gecommuniceerd in een enquêteonderzoek onder 210 HC-patiënten in de Verenigde Staten en enkele Europese landen. Hiervan rapporteerde 52% van de patiënten die wekelijkse aderlatingen ondergingen en 37% van de patiënten in de onderhoudsfase bijwerkingen "altijd" of "meestal", en 16% zou "absoluut" of "waarschijnlijk" aderlaten weigeren als ze een alternatieve behandeling aangeboden. Daarom is onderzoek naar het effect van chelator als een mogelijke alternatieve therapie bij HC gerechtvaardigd. Chelatietherapie kan niet alleen overtollig ijzer uit het lichaam verwijderen, maar kan ook de vorming van reactieve vrije radicalen tegengaan.

Bij MDS-patiënten verslechtert transfusieafhankelijkheid de overleving als gevolg van de ontwikkeling van schadelijke ijzerstapeling. Met elke stijging van 500 ng/ml van s-ferritine boven de drempel, stijgt het risico op overlijden met 30%.

Traditioneel wordt ijzerdepletietherapie gecontroleerd door s-ferritine, dat afneemt naarmate ijzer geleidelijk wordt geëlimineerd. S-ferritine is echter een niet-specifieke parameter die gevoelig is voor acute fasereacties geassocieerd met ontstekingen, chronische ziekten en weefselbeschadiging. Bovendien biedt s-ferritine geen informatie over de belasting van de productie van vrije radicalen gestimuleerd door reactief ijzer. Om deze reden zal een van de doelen van deze studie zijn om te onderzoeken of nieuwe bloedmarkers zoals NTBI en hepcidine, samen met MRI-beoordeling van LIC en HIC, de diagnose van ijzerstapeling zullen verbeteren en nauwkeuriger die patiënten kunnen identificeren die een verhoogd risico lopen op ijzerstapeling. door ijzer veroorzaakte schade en zullen daarom baat hebben bij ijzerdepletietherapie.

IJzerstapeling kan de cellulaire antioxidantafweer verzwakken en resulteren in oxidatieve DNA-schade als de eerste stap in carcinogenese. Er zal onderzoek worden gedaan naar de invloed van ijzerstapeling en ijzerdepletie met ofwel deferasirox ofwel aderlating op oxidatieve schade van DNA, en op de antioxidantstatus in rode bloedcellen.

Meer kennis over hoe intracellulaire signaaltransductie wordt beïnvloed door cellulair ijzer en het gebruik van deferasirox kan nieuwe inzichten opleveren in de moleculaire pathogenese van ijzerstapeling. Dit zal worden onderzocht in enkele leukocytencelflowcytometrie-assays van de volgende intracellulaire signaalparameters: stresssensor p53, mTOR en NFkB.

Ten slotte is er weinig bekend over hoe ijzerstapeling interageert met het metabolisme van andere sporenmetalen. De concentratie van een breed spectrum aan sporenmetalen in serum (S) en urine (U) zal gedurende de onderzoeksperiode worden gevolgd door middel van inductief gekoppelde plasmamassaspectrometrie (ICP-MS) (28): boor (S,U), barium ( S,U), beryllium (S,U), cadmium (S,U), kobalt (S,U), cesium (S,U), koper (S,U), kwik (U), lithium (U), mangaan (S), molybdeen (S), nikkel (S,U), lood (S,U), antimoon (S,U), seleen (S,U), tin (S,U), strontium (S,U ), thallium (S,U), wolfraam (S), yttrium (S,U), zink (S,U).

De verdraagbaarheid van deferasirox zal ook tijdens het onderzoek worden beoordeeld, hetzij als enige behandeling bij MDS-patiënten, hetzij in vergelijking met aderlating bij HC-patiënten.

Gezonde vrijwilligers worden uitsluitend gebruikt als controles om de normale bloedconcentratie van de biomarkers en tests te bepalen die bij de patiënten zullen worden uitgevoerd. De controles worden niet behandeld.

Eerdere klinische onderzoeken in HC en MDS. Deferasirox is onderzocht bij verschillende ziekten met transfusie-ijzerstapeling, met name bij thalassemie. Het heeft een gunstig profiel met betrekking tot werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid. Gecontroleerde klinische onderzoeken met deferasirox bij HC en MDS zijn echter beperkt.

De studie van Phatak et al (2010) was de eerste klinische studie die de veiligheid en werkzaamheid van deferasirox aantoonde bij patiënten met C282Y-homzygote hemochromatose. Ze toonden aan dat de serum-ferritinespiegels op vergelijkbare wijze waren verlaagd in twee cohorten die respectievelijk 10 mg/kg/dag en 15 mg/kg/dag deferasirox kregen. Aangezien de dosis van 15 mg/kg/dag een hogere frequentie van bijwerkingen (AE's) veroorzaakte, adviseerden ze een startdosis van 10 mg/kg/dag om het meest geschikt te zijn bij HC-patiënten. De belangrijkste bijwerkingen gingen gepaard met een toename van serumcreatinine en leverenzymen. De studie werd beperkt door voorbehandeling van sommige patiënten met aderlaten voorafgaand aan de deferasirox-studie; bovendien hadden veel van de patiënten slechts een lichte ijzerstapeling. Om deze reden zien wij in onze studie geen argument om een ​​hogere dosering te hanteren en daarom kiezen wij voor een startdosis deferasirox van 10 mg/kg/dag bij HC-patiënten.

In een recente studie werden 24 zwaar getransfundeerde MDS-patiënten ingeschreven om 52 weken deferasirox-therapie te krijgen. Deferasirox werd goed verdragen en verminderde op effectieve wijze LIC, labiel plasma-ijzer en s-ferritine bij patiënten die een behandeling van 24 tot 52 weken voltooiden, ondanks het feit dat ze voortdurend transfusies met rode bloedcellen kregen. Naast het verminderen van de langetermijntoxiciteit van ijzerstapeling, heeft chelatietherapie bij een klein deel van de MDS-patiënten gunstige effecten op de hematopoëse aangetoond. Een lopend onderzoek waarin deferasirox met placebo werd vergeleken, werd gevonden in Cochrane-zoekopdrachten die in juni 2010 werden uitgevoerd.

Farmacokinetiek van deferasirox. Deferasirox (Exjade®) is een tweewaardige ijzerchelator die eenmaal per dag oraal wordt ingenomen als tablet. Het wordt gemakkelijk geabsorbeerd en bereikt de piekconcentratie in het bloed na 1 tot 2 uur. De halfwaardetijd is 12 tot 17 uur en effectieve niveaus van actieve chelator worden gedurende meer dan 24 uur in het bloed gehandhaafd. Het medicijn wordt geëlimineerd via het hepatobiliaire systeem. De dosis varieert van 10 mg/kg/dag bij patiënten met lichte ijzerstapeling tot 30 mg/kg/dag bij patiënten met duidelijke ijzertoxiciteit.

Bijwerkingen (AE's) van deferasirox. De meest frequente klinische bijwerkingen zijn gastro-intestinale stoornissen en huiduitslag. De meest voorkomende laboratoriumbijwerkingen zijn een lichte toename van serumcreatinine en levertransaminasen. De bijwerkingen zijn voor het grootste deel gemeld bij patiënten met transfusie-ijzerstapeling. Bij HC-patiënten zijn de gegevens schaarser vanwege het zeer weinige onderzoek dat in deze groep is uitgevoerd. Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn, constipatie, opgezette buik, dyspepsie, pruritus en proteïnurie. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn angst, slaapstoornis, duizeligheid, vroege cataract, maculopathie, gehoorverlies, faryngolaryngeale pijn, gastro-intestinale bloeding, maagzweer, zweer in de twaalfvingerige darm, gastritis, oesofagitis, hepatitis, cholelithiase, pigmentstoornis, niertubulopathie, glycosurie, pyrexie, oedeem , en vermoeidheid.

Bijwerkingen die tijdens postmarketingervaring zijn gemeld, zijn onder meer pancytopenie, overgevoeligheidsreactie, leverfalen, leukocytoclastische vasculitis, urticaria, erythema multiforme, alopecia, acuut nierfalen en tubulo-interstitiële nefritis, galstenen en gerelateerde galaandoeningen, verhogingen van levertransaminasen en leverfalen. Dergelijke bijwerkingen worden geregistreerd in het Case Report Form (CRF) van de proefpersoon.

Studie ontwerp.

De studie omvat 4 takken, die parallel zullen rekruteren:

Arm 1: (open, gerandomiseerd, vergelijkend) zal bestaan ​​uit 10 patiënten met bevestigde HC, die gerandomiseerd zullen worden om standaardbehandeling met aderlating te krijgen (onttrekking van 450 ml bloed elke 8 tot 10 dagen).

Arm 2: (open, gerandomiseerd, vergelijkend) zal bestaan ​​uit 10 patiënten met bevestigde HC, die gerandomiseerd zullen worden om een ​​onderzoeksbehandeling met deferasirox (10 mg/kg oraal eenmaal daags) te krijgen gedurende een periode van 12 maanden;

Arm 3: (open, niet-vergelijkend) zal bestaan ​​uit 20 patiënten met bevestigde MDS, die allemaal een onderzoeksbehandeling zullen krijgen met deferasirox (aanvankelijk 10 mg/kg eenmaal daags oraal toegediend, kan worden verhoogd tot max. 40 mg/kg) voor een periode van 12 maanden;

Arm 4: zal bestaan ​​uit 10 gezonde vrijwilligers die dezelfde screeningsbeoordelingen zullen ondergaan (d.w.z. met betrekking tot relevante uitsluitingscriteria) en zullen fungeren als niet-behandelde normale controles voor vergelijking van onderzoekende bloedtesten.

Het onderzoek zal niet-geblindeerd zijn. Proefpersonen en onderzoekers zullen op de hoogte zijn van hun proefpersoon en behandelarm.

Proefpersonen zullen beoordelingen ondergaan bij screening (binnen 1-14 dagen voorafgaand aan baseline), en voor patiënten bij baseline Dag 0, en na 2,4,6,8 weken, en daarna maandelijks tot 12 maanden, en bij follow-up 4-6 weken nadat de behandeling is voltooid. Gezonde controles worden onderzocht bij screening, 2, 6 en 12 maanden. Onderzoeksspecifieke beoordelingen omvatten lichamelijk onderzoek/vitale functies, bloed- en urinemonsters, en alleen voor patiënten: beenmerg en MRI om het effect van ijzerstapeling en ijzerreductiebehandeling op het volgende te beoordelen:

• Conventionele tests om ijzerstapeling aan te tonen: ferritine- en transferrineverzadiging in serum; LIC en HIC, beenmergijzergehalte met behulp van microscopie.
• Hepcidineconcentratie in serum;
• NTBI-concentratie in serum;
• Intracellulaire signaaltransductieparameters: analyse van de stresssensor p53, NFkB en mTOR in leukocyten uit perifeer bloed;
• Traceer metaalconcentraties in serum en urine;
• Antioxidant vermogen in bloedhemolysaat: Cu,Zn-SOD;
• Schade door vrije radicalen aan DNA en RNA: 8-oxodG-concentratie in urine;
• Voor MDS-patiënten: aantal transfusies;
• Voor HC- en MDS-patiënten: aantal ziekenhuisopnames en totale overleving;
• Veiligheid en verdraagzaamheid.

Voor patiënten en controles worden monsters van perifeer bloed genomen vóór de dosis en 24 uur na de dosis, voor beoordeling van stresssensor p53, NFkB en mTOR.

Tussentijdse beoordelingen. Routinematige bloed- en urinetests zullen worden uitgevoerd bij patiënten na 2,4,6,8 weken, en daarna maandelijks tot 12 maanden en bij follow-up 4-6 weken na het einde van de behandeling om de ziekte te controleren, om veiligheidsredenen en om te verkrijgen gegevens ter vergelijking van traditionele biomarkers met de nieuwe onderzoeksbiomarkers hepcidine en NTBI.

Vrijwilligers ondergaan alle veiligheidsbeoordelingen plus onderzoekende bloed- en urinetests. Ze ondergaan geen MRI, beenmergonderzoek, registratie van transfusies of actieve behandeling met deferasirox of aderlating.

Patiënten met HC of MDS ondergaan 4 tot 6 weken na de laatste dosis een vervolgonderzoek. Tijdens dit bezoek worden alle veiligheidsbeoordelingen en onderzoekende bloed- en urinetests, inclusief een zwangerschapstest, herhaald, maar er wordt geen MRI- en beenmergonderzoek uitgevoerd. Vrijwilligerscontroles zullen bij dit bezoek niet aanwezig zijn.

Dit is een verkennend onderzoek zonder berekening van de steekproefomvang en zonder minimuminschrijvingsvereiste. Er wordt verwacht dat maximaal 40 patiënten zullen worden ingeschreven om ten minste 30 patiënten te verkrijgen die aan de studiecriteria voldoen; Er zullen ook 10 vrijwilligers worden ingeschreven.