Behandlung der Eisenüberladung mit Deferasirox (Exjade) bei hereditärer Hämochromatose und myelodysplastischem Syndrom (DefeHEMY)

Die beiden wichtigsten Ursachen der Eisenüberladungskrankheit beim Menschen sind die erbliche Hämochromatose (HC) mit Eisenbeladungsstörung und die transfusionsbedingte Siderose bei Patienten mit chronischen hämatologischen Erkrankungen wie dem myelodysplastischen Syndrom (MDS), Thalassämie und Leukämie.

Hämochromatose. Bei HC ist die molekulare Regulation der Eisenaufnahme über die Darmschleimhaut gestört, was zu einer Hyperabsorption und Akkumulation von Eisen in parenchymalen Geweben wie Leber, Bauchspeicheldrüse, endokrinen Organen und Herz führt. Hepcidin, ein kleines Peptidhormon, das in der Leber synthetisiert wird, fungiert offensichtlich als Hauptregulator der systemischen Eisenhomöostase durch seine Fähigkeit, den Ausfluss von Eisen aus den Enterozyten und Makrophagen in das Blutplasma zu kontrollieren. Dies geschieht durch Verringerung der Eisentransportkapazität durch das basolaterale Transmembranprotein Ferroportin. Die Expression von Hepcidin wird sorgfältig durch den Eisenstatus der Hepatozyten über einen multimolekularen Signalübertragungsweg eingestellt, der als positiver Rückkopplungsmechanismus mit erhöhter Hepcidinsynthese bei Eisenüberladung (und Entzündung) wirkt. Die Mutation eines der Signalmoleküle führt zu einer unzureichenden Hepcidinsynthese. Am häufigsten sind die klassischen Punktmutationen C282Y und H63D des Hämochromatoseproteins HFE, das dessen Interaktion mit dem Transferrinrezeptor 1, der ersten Stufe der Hepcidin-Signalkaskade, stört. Homozygotie für C282Y ist der stärkste Risikofaktor für schwere Eisenüberladung und Krankheit, die sich nach einer lang anhaltenden asymptomatischen Phase entwickelt. In Norwegen beträgt die Prävalenz der C283Y-Homozygotie bei beiden Geschlechtern etwa 0,75. Der präklinische, biochemische Phänotyp von HC wird durch Bluttests mit erhöhter Transferrinsättigung als Marker für eine Hyperresorption von Eisen und steigender Ferritinkonzentration als Surrogatmarker für eine zunehmende Eisenüberladung offenbart. Als Alternative zur Leberbiopsie scheint die Magnetresonanztomographie (MRT) eine leistungsstarke nicht-invasive Methode zu sein, um den Eisengehalt von Leber und Herz direkt zu beurteilen.

Myelodysplastisches Syndrom und transfusionsbedingte Siderose. Eine transfusionale Eisenüberladung ist das Ergebnis mehrerer Bluttransfusionen, die über einen langen Zeitraum verabreicht werden und die dem Körper jeweils etwa 220 bis 250 mg zusätzliches Eisen zuführen. Da die Eisenbeladung über einen parenteralen Weg mit den Makrophagen als primären Zielzellen erfolgt, reagieren die normalen homöostatischen Mechanismen nicht angemessen und der Hepcidinspiegel im Plasma kann normal oder sogar erhöht sein. Auch wenn überschüssiges Eisen in Makrophagen besser vertragen wird als in Parenchymzellen, entwickelt sich bei transfusionsbedingter Siderose viel schneller eine lebensbedrohliche Eisenüberladung als bei HFE-assoziiertem HC. Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine heterogene Gruppe von Stammzellerkrankungen mit ineffizienter Hämatopoese und erhöhtem Risiko, eine akute myeloische Leukämie zu entwickeln. Das MDS International Prognostic Scoring System (IPSS), das auf der Anzahl von Zytopenien, zytogenetischen Merkmalen und der Anzahl von Blasten im Knochenmark basiert, ermöglicht die Trennung von vier Risikogruppen mit den folgenden medianen Überlebensjahren: Niedrigrisikopatienten, 5,7 Jahre; Mittelstufe-1, 3,5 Jahre; Mittelstufe-2, 1,2 Jahre; und Hochrisiko 0,4 Jahre. Viele Patienten werden transfusionsabhängig und bekommen eine schwere transfusionsbedingte Eisenüberladung. Eisenchelat wird Patienten mit niedrigem Risiko und Intermediär-1 empfohlen, die wahrscheinlich eine lebenslange Transfusionstherapie benötigen.

Folgen einer Eisenüberladung. Wenn sie nicht unterbrochen wird, beginnt die kontinuierliche Eisenzufuhr irgendwann allmählich, lebenswichtige Organe wie Leber, Herz und endokrine Organe zu schädigen und zu schweren Krankheiten und einer verkürzten Lebensdauer zu führen. Auf molekularer Ebene sind wahrscheinlich anhaltend erhöhte Mengen an reaktiven, niedermolekularen Eisenkomplexen oder das sporadische Vorhandensein von freiem Eisen in Blut und Gewebe der grundlegende pathogenetische Mechanismus der Eisenüberladung. Diese Substanzen sind aufgrund ihrer starken Fähigkeit, die Bildung freier Radikale wie reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu katalysieren, hochgiftig. Die Aktivität freier Radikale mit Schädigung nativer Moleküle (z.B. DNA) und Zellstrukturen gilt als erster Schritt bei Organ- und Gewebeverletzungen. Im Blut liegt reaktives Eisen als nicht an Transferrin gebundenes Eisen (NTBI) vor, hauptsächlich in Form von Eisen-Citrat-Komplexen mit kleinem Molekulargewicht. NTBI wird schnell von der Leber und anderen Organen aufgenommen, wo es dem intrazellulären, reaktiven labilen Eisenpool (LIP) hinzugefügt wird. Es wurde festgestellt, dass das Vorhandensein von NTBI und LIP mit Leber- und Herzschäden bei transfusionsbedingter Siderose und HC korreliert. Darüber hinaus kann die Homöostase anderer Spurenmetalle bei Eisenüberladung anormal sein. Über dieses Problem ist wenig bekannt, was eine eingehendere Untersuchung rechtfertigt.

Behandlung. Bei HC ist die bevorzugte Eisenentfernungstherapie Aderlass, während eine transfusionsbedingte Eisenüberladung mit Eisenchelatoren behandelt wird.

Klinische Studienziele. Das Hauptziel ist die Bestimmung der Wirksamkeit von Deferasirox zur Entfernung von Eisen aus Leber, Herz und Knochenmark bei HC- und MDS-Patienten mit Eisenüberladung.

Erkundungsziele. Bestimmen Sie die Korrelation zwischen den neuen Biomarkern Hepcidin und NTBI und der Ferritin- und Transferrinsättigung im Serum; und Lebereisenkonzentration (LIC), Herzeisenkonzentration (HIC) und Knochenmarkeisen.

Beurteilen Sie die Wirkung von Eisenüberladung und Eisenmangel entweder mit Deferasirox oder Aderlass auf die Konzentration von Spurenmetallen im Serum und Urin bei HC- und MDS-Patienten.

Untersuchen Sie den Einfluss von Eisenüberladung und Eisenmangel mit entweder Deferasirox oder Aderlass auf die intrazelluläre Signaltransduktion in Blutzellen, die von HC- und MDS-Patienten isoliert wurden.

Untersuchen Sie den Einfluss von Eisenüberladung und Eisenmangel mit entweder Deferasirox oder Aderlass auf oxidative DNA-Schäden (im Urin untersucht) und den antioxidativen Status in roten Blutkörperchen, die von HC- und MDS-Patienten isoliert wurden.

Legen Sie Referenzwerte für die Untersuchungsserum- und Urintests bei gesunden Kontrollpersonen fest.

Begründung der Studie. Die Hauptbegründung der Studie bezieht sich auf die Notwendigkeit, die potenzielle Verwendung von Deferasirox zur Behandlung von HC- und MDS-Patienten mit Eisenüberladung zu bewerten. Allerdings sind mehrere „Lernziele“ enthalten: der Einfluss von Eisenüberladung und Eisenmangelbehandlung auf NTBI, Hepcidin, Marker für oxidativen Stress, Spurenmetalle und intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle.

Obwohl Aderlass ein sicheres und wirksames Mittel zum Eisenabbau bei HC-Patienten ist, kann es Hepcidin unterdrücken und somit die Eisenresorption erhöhen, insbesondere am Ende einer langen Behandlungsdauer. Außerdem spüren einige HC-Patienten nicht nur die beschwerlichen Auswirkungen häufiger Phlebotomien im täglichen Leben, sondern erfahren auch lästige Nebenwirkungen.

Die subjektive Wahrnehmung von Aderlass-Nebenwirkungen wurde kürzlich in einer Umfrage unter 210 HC-Patienten in den Vereinigten Staaten und einigen europäischen Ländern kommuniziert. Von diesen berichteten 52 % der Patienten mit wöchentlicher Aderlass und 37 % der Patienten in der Erhaltungsphase Nebenwirkungen „immer“ oder „meistens“, und 16 % würden „auf jeden Fall“ oder „wahrscheinlich“ Aderlass ablehnen, wenn sie es wären eine Alternativbehandlung angeboten. Daher ist die Untersuchung der Wirkung von Chelatbildnern als potenzielle alternative Therapie bei HC gerechtfertigt. Die Chelat-Therapie kann nicht nur überschüssiges Eisen aus dem Körper entfernen, sondern auch der Bildung reaktiver, freier Radikale entgegenwirken.

Bei MDS-Patienten verschlechtert die Transfusionsabhängigkeit das Überleben aufgrund der Entwicklung einer schädlichen Eisenüberladung. Mit jedem Anstieg von s-Ferritin um 500 ng/ml über den Schwellenwert steigt das Sterberisiko um 30 %.

Herkömmlicherweise wurde die Eisenverarmungstherapie durch s-Ferritin überwacht, das abnimmt, wenn Eisen fortschreitend eliminiert wird. S-Ferritin ist jedoch ein unspezifischer Parameter, der empfindlich auf Akute-Phase-Reaktionen im Zusammenhang mit Entzündungen, chronischen Erkrankungen und Gewebeverletzungen reagiert. Darüber hinaus bietet s-Ferritin keine Informationen über die Belastung durch die durch reaktives Eisen stimulierte Produktion freier Radikale. Aus diesem Grund wird ein Ziel dieser Studie sein zu untersuchen, ob neue Blutmarker wie NTBI und Hepcidin zusammen mit der MRT-Beurteilung von LIC und HIC die Diagnose einer Eisenüberladung verbessern und diejenigen Patienten mit erhöhtem Risiko genauer identifizieren können eiseninduzierte Schäden und werden daher von einer Eisenverarmungstherapie profitieren.

Eine Eisenüberladung kann die zelluläre antioxidative Abwehr schwächen und als ersten Schritt in der Karzinogenese zu oxidativen DNA-Schäden führen. Es wird eine Untersuchung des Einflusses von Eisenüberladung und Eisenmangel mit entweder Deferasirox oder Aderlass auf oxidative DNA-Schäden und auf den antioxidativen Status in roten Blutkörperchen durchgeführt.

Das erweiterte Wissen darüber, wie die intrazelluläre Signaltransduktion durch zelluläres Eisen beeinflusst wird, und die Anwendung von Deferasirox könnten neue Einblicke in die molekulare Pathogenese der Eisenüberladung liefern. Dies wird in Einzelleukozyten-Zell-Durchflusszytometrie-Assays der folgenden intrazellulären Signalparameter untersucht: Stresssensor p53, mTOR und NFkB.

Schließlich ist wenig darüber bekannt, wie eine Eisenüberladung mit dem Metabolismus anderer Spurenmetalle interagiert. Die Konzentration eines breiten Spektrums von Spurenmetallen in Serum (S) und Urin (U) wird während des Studienzeitraums durch Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-MS) (28) überwacht: Bor (S, U), Barium ( S,U), Beryllium (S,U), Cadmium (S,U), Kobalt (S,U), Cäsium (S,U), Kupfer (S,U), Quecksilber (U), Lithium (U), Mangan (S), Molybdän (S), Nickel (S,U), Blei (S,U), Antimon (S,U), Selen (S,U), Zinn (S,U), Strontium (S,U ), Thallium (S,U), Wolfram (S), Yttrium (S,U), Zink (S,U).

Die Verträglichkeit von Deferasirox wird während der gesamten Studie ebenfalls bewertet, entweder als alleinige Behandlung bei MDS-Patienten oder im Vergleich zur Aderlassbehandlung bei HC-Patienten.

Gesunde Freiwillige werden ausschließlich als Kontrollen verwendet, um die normale Blutkonzentration der Biomarker und Tests zu bestimmen, die bei den Patienten durchgeführt werden. Die Kontrollen werden nicht behandelt.

Frühere klinische Studien in HC und MDS. Deferasirox wurde bei einer Vielzahl von Krankheiten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung, insbesondere bei Thalassämie, untersucht. Es hat ein günstiges Profil in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit. Kontrollierte klinische Studien mit Deferasirox bei HC und MDS sind jedoch begrenzt.

Die Studie von Phatak et al. (2010) war die erste klinische Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Deferasirox bei Patienten mit C282Y-homzygoter Hämochromatose zeigte. Sie zeigten, dass die Serum-Ferritinspiegel in zwei Kohorten, die 10 mg/kg/Tag bzw. 15 mg/kg/Tag Deferasirox erhielten, ähnlich reduziert waren. Da die Dosis von 15 mg/kg/Tag eine höhere Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (AEs) verursachte, empfahlen sie eine Anfangsdosis von 10 mg/kg/Tag, um bei HC-Patienten am besten geeignet zu sein. Die wichtigsten UE waren mit einem Anstieg des Serumkreatinins und der Leberenzyme verbunden. Die Studie wurde durch die Vorbehandlung einiger Patienten mit Phlebotomie vor der Deferasirox-Studie eingeschränkt; außerdem hatten viele der Patienten nur eine leichte Eisenüberladung. Aus diesem Grund sehen wir kein Argument, in unserer Studie eine höhere Dosis zu verwenden, und wählen daher eine Anfangsdosis von Deferasirox von 10 mg/kg/Tag bei HC-Patienten.

In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden 24 stark transfundierte MDS-Patienten aufgenommen, um eine 52-wöchige Deferasirox-Therapie zu erhalten. Deferasirox wurde gut vertragen und reduzierte effektiv LIC, labiles Plasmaeisen und s-Ferritin bei Patienten, die die 24- bis 52-wöchige Therapie abschlossen, obwohl sie weiterhin Erythrozytentransfusionen erhielten. Neben der Verringerung der Langzeittoxizität einer Eisenüberladung hat die Chelattherapie bei einem kleinen Teil der MDS-Patienten positive Auswirkungen auf die Hämatopoese gezeigt. Eine laufende Studie, in der Deferasirox mit Placebo verglichen wurde, wurde bei der Cochrane-Suche gefunden, die im Juni 2010 durchgeführt wurde.

Pharmakokinetik von Deferasirox. Deferasirox (Exjade®) ist ein zweiwertiger Eisenchelator, der einmal täglich als Tablette eingenommen wird. Es wird leicht absorbiert und erreicht nach 1 bis 2 Stunden die maximale Konzentration im Blut. Die Halbwertszeit beträgt 12 bis 17 Stunden, und wirksame Konzentrationen des aktiven Chelatbildners werden für mehr als 24 Stunden im Blut aufrechterhalten. Der Wirkstoff wird über das hepatobiliäre System ausgeschieden. Die Dosis variiert von 10 mg/kg/Tag bei Patienten mit leichter Eisenüberladung bis 30 mg/kg/Tag bei Patienten mit offensichtlicher Eisentoxizität.

Unerwünschte Ereignisse (AEs) von Deferasirox. Die häufigsten unerwünschten klinischen Ereignisse sind gastrointestinale Störungen und Hautausschlag. Die häufigsten Labornebenwirkungen sind ein leichter Anstieg des Serumkreatinins und der Lebertransaminasen. Die Nebenwirkungen wurden größtenteils bei Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung berichtet. Bei HC-Patienten sind die Daten aufgrund der sehr wenigen Studien, die in dieser Gruppe durchgeführt wurden, spärlicher. Andere häufige UEs sind Kopfschmerzen, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Juckreiz und Proteinurie. Weniger häufige Nebenwirkungen sind Angstzustände, Schlafstörungen, Schwindel, früher Katarakt, Makulopathie, Hörverlust, pharyngolaryngeale Schmerzen, Magen-Darm-Blutungen, Magengeschwüre, Zwölffingerdarmgeschwüre, Gastritis, Ösophagitis, Hepatitis, Cholelithiasis, Pigmentstörungen, renale Tubulopathie, Glykosurie, Pyrexie, Ödeme , und Müdigkeit.

Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden, umfassen Panzytopenie, Überempfindlichkeitsreaktionen, Leberversagen, leukozytoklastische Vaskulitis, Urtikaria, Erythema multiforme, Alopezie, akutes Nierenversagen und tubulointerstitielle Nephritis, Gallensteine ​​und verwandte Gallenerkrankungen, Erhöhungen der Lebertransaminasen und Leberversagen. Alle derartigen unerwünschten Ereignisse werden im Case Report Form (CRF) des Probanden aufgezeichnet.

Studiendesign.

Die Studie umfasst 4 Arme, die parallel rekrutieren werden:

Arm 1: (offen, randomisiert, vergleichend) besteht aus 10 Patienten mit bestätigter HC, die randomisiert werden, um eine Standardbehandlung mit Aderlass (Entnahme von 450 ml Blut alle 8 bis 10 Tage) zu erhalten.

Arm 2: (offen, randomisiert, vergleichend) besteht aus 10 Patienten mit bestätigter HC, die randomisiert werden, um eine Prüfbehandlung mit Deferasirox (10 mg/kg oral einmal täglich) über einen Zeitraum von 12 Monaten zu erhalten;

Arm 3: (offen, nicht vergleichend) besteht aus 20 Patienten mit bestätigtem MDS, die alle eine Prüfbehandlung mit Deferasirox erhalten (anfänglich 10 mg/kg oral einmal täglich, kann auf maximal 40 mg/kg erhöht werden). ein Zeitraum von 12 Monaten;

Arm 4: besteht aus 10 gesunden Freiwilligen, die denselben Screening-Bewertungen (d. h. in Bezug auf relevante Ausschlusskriterien) unterzogen werden und als unbehandelte normale Kontrollen zum Vergleich von Untersuchungsbluttests dienen.

Die Studie wird nicht verblindet sein. Probanden und Untersucher sind sich ihres Probanden und Behandlungsarms bewusst.

Die Probanden werden beim Screening (innerhalb von 1-14 Tagen vor der Baseline) und bei Patienten am Baseline-Tag 0 und nach 2,4,6,8 Wochen und danach monatlich bis 12 Monate und bei der Nachuntersuchung 4-6 untersucht Wochen nach Abschluss der Behandlung. Gesunde Kontrollen werden beim Screening nach 2, 6 und 12 Monaten untersucht. Studienspezifische Beurteilungen umfassen körperliche Untersuchungen/Vitalzeichen, Blut- und Urinproben und nur für Patienten: Knochenmark und MRT, um die Wirkung einer Eisenüberladung und einer Eisenreduktionsbehandlung auf Folgendes zu beurteilen:

• Konventionelle Tests zur Anzeige einer Eisenüberladung: Ferritin- und Transferrinsättigung im Serum; LIC und HIC, Eisengehalt im Knochenmark mittels Mikroskopie.
• Hepcidinkonzentration im Serum;
• NTBI-Konzentration im Serum;
• Intrazelluläre Signaltransduktionsparameter: Analyse des Stresssensors p53, NFkB und mTOR in Leukozyten aus peripherem Blut;
• Spurenmetallkonzentrationen in Serum und Urin;
• Antioxidationsfähigkeit im Bluthämolysat: Cu,Zn-SOD;
• Schäden durch freie Radikale an DNA und RNA: 8-oxodG-Konzentration im Urin;
• Bei MDS-Patienten: Anzahl der Transfusionen;
• Für HC- und MDS-Patienten: Anzahl der Hospitalisierungen und Gesamtüberleben;
• Sicherheit und Verträglichkeit.

Bei Patienten und Kontrollpersonen werden vor der Verabreichung und 24 Stunden nach der Verabreichung periphere Blutproben zur Beurteilung des Stresssensors p53, NFkB und mTOR entnommen.

Zwischenbilanz. Routinemäßige Blut- und Urintests werden für Patienten nach 2, 4, 6, 8 Wochen und danach monatlich bis 12 Monate und bei der Nachsorge 4-6 Wochen nach Ende der Behandlung durchgeführt, um die Krankheit zu überwachen, aus Sicherheitsgründen und um zu erhalten Daten zum Vergleich traditioneller Biomarker mit den neuen Prüfbiomarkern Hepcidin und NTBI.

Die Freiwilligen werden allen Sicherheitsbewertungen sowie Blut- und Urinuntersuchungen unterzogen. Sie werden keiner MRT, Knochenmarkuntersuchungen, Transfusionsregistrierung oder aktiven Behandlung mit Deferasirox oder Aderlass unterzogen.

Patienten mit HC oder MDS werden 4 bis 6 Wochen nach der letzten Dosis einer Nachuntersuchung unterzogen. Bei diesem Besuch werden alle Sicherheitsbewertungen und Blut- und Urinuntersuchungen, einschließlich eines Schwangerschaftstests, wiederholt, aber MRT- und Knochenmarkuntersuchungen werden nicht durchgeführt. Freiwillige Kontrollpersonen werden an diesem Besuch nicht teilnehmen.

Dies ist eine explorative Studie ohne Berechnung der Stichprobengröße und ohne Mindestteilnehmerzahl. Es wird erwartet, dass maximal 40 Patienten aufgenommen werden, um mindestens 30 Patienten zu erhalten, die die Studienkriterien erfüllen; 10 Freiwillige werden ebenfalls eingeschrieben.