Endoleak의 바이오마커로서 MMP-9의 혈청 수준에 대한 다기관 시험 (BIOLEAK)

1. 요약

   혈관내 대동맥류 수리(EVAR)는 조기 사망률이 낮고 내강누출로 인한 파열을 방지하기 위해 환자를 집중적으로 추적해야 합니다. 후속 조치 프로토콜은 병원과 의사 사이의 시간 차이에 따라 변경되고 있습니다. 초음파촬영(US), 조영증강 초음파촬영, 다절편 컴퓨터 단층촬영(MSCT) 및 자연방사선촬영이 가장 많이 사용됩니다. 이러한 모든 기술은 부족함과 단점을 보완하기 위해 결합됩니다. 내누출을 조기에 감지하는 새로운 방법은 이 번거로운 후속 절차를 개선해야 합니다.

   매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 활성은 동맥류 발생 과정에서 입증되었습니다. 혈관내 시술 후 동맥류 배제가 불충분한 환자에게서 더 높은 수준의 MMP-9가 발견되었습니다. 이는 대동맥벽의 분해가 여전히 진행 중인 과정이며 내강누출 감지에서 바이오마커로서 MMP-9 혈청 수준의 잠재적인 역할이 있을 수 있음을 시사합니다.

   이 연구의 목적은 혈관내 동맥류 복구 치료를 받은 환자에서 MMP - 9의 혈청 수준을 탐색하고 다른 유형의 내강누출과의 상관관계에 관한 좀 더 심오한 정보를 제공하는 것입니다.

   EVAR로 치료받은 환자는 최소 1년 동안 추적 관찰됩니다. 첫 수술 전, 퇴원 후, 1개월, 6개월, 12개월 후 5회 방문 동안 환자는 US 및 MSCT를 통해 검사를 받게 됩니다. 동일한 5회 방문 동안 MMP-9의 혈청 수준을 측정하고 상이한 수준의 동맥류 배제와 연관시킬 것이다. 수집된 환자의 해부학적, 인구학적 데이터 및 절차의 기술적 성공과 관련된 수술 중 데이터는 동맥류 배제와 MMP-9의 혈청 수준 사이에 더 높은 상관관계가 있는 환자 하위 그룹을 제공할 것입니다. 주요 결과 측정은 치료 후 1개월, 6개월 및 12개월 후 MMP - 9의 혈청 수준과 해부학적, 인구학적 및 절차 관련 데이터와의 관계입니다. 임상 결과 이벤트에는 다양한 유형의 내강누출이 포함됩니다. 2차 결과는 다양한 유형의 내강누출과 MMP-9의 혈청 수준의 상관관계입니다.

   이 연구는 다기관으로 설계되었으며 24개월 동안 150명의 환자를 모집했습니다. 주요 센터는 세르비아 임상 센터의 혈관 및 혈관내 수술 클리닉입니다. 참여 센터는 첫 해에 4회에 걸쳐 EVAR, 추적 환자 US 및 MSCT를 수행하고 MMP - 9의 혈청 수준을 검출할 수 있어야 합니다. 모든 분석은 참여 센터에서 개별적으로 수행되며 선두 센터와 동일한 기술을 사용하도록 권장됩니다. 센터. 참여 센터에서 공동 작업자의 개별 경험은 연구에 포함되기 전에 기록됩니다.

2. 배경

   혈관내 시술은 이미 복부 대동맥류(AAA) 환자의 치료 과정에 엄청난 혁명을 가져왔습니다. 조기 사망률과 이환율이 개방형 수리에 비해 현저히 감소한다는 것은 잘 정의되어 있습니다. 지속적인 관심사는 장치의 장기적인 내구성과 파열을 방지하기 위한 동맥류 배제의 성공입니다. 현재로서는 혈관내 제거 후 파열을 방지하기 위한 최선의 무장은 주의 깊게 기다리고 적시에 재개입하는 것입니다. 이 절차를 따르고 치명적인 장기 합병증을 유발하는 주요 합병증은 내강누출입니다. 동맥류 제외 후 환자를 추적하는 이상적인 알고리즘은 발견되지 않았습니다. 내강누출을 밝히기 위해 이전보다 초음파를 많이 사용하지만, 컴퓨터 단층 촬영을 자주 하는 것은 많은 비용을 낭비하고 환자를 방사선 조사와 신독성 조영제에 노출시키고 있습니다.

   매트릭스 메탈로프로테이나제 활성은 동맥류 발생 과정에서 입증되었습니다. MMP와 그 억제제 사이의 불균형 TIMP는 대동맥 벽의 동맥류 변성을 유발하는 콜라겐 및 탄성 용해 활성을 유발합니다. 앞서 설명한 동맥류와 MMP 활동 사이의 연관성으로 인해 MMP-9의 혈청 수준이 복부 대동맥류(AAA) 환자에서 유의하게 더 높다는 것이 입증되었습니다. 또한, 혈관내 시술 후 동맥류 배제가 불충분한 환자에서 더 높은 수준의 MMP-9가 발견되었는데, 이는 성공적으로 동맥류를 배제한 경우가 아니라 대동맥벽의 분해가 여전히 진행 중인 과정임을 시사합니다. 혈관내 동맥류 배제 후 현재 내강누출의 바이오마커로서 MMP-9 혈청 수준의 잠재적인 역할이 있을 수 있습니다.

   발표된 모든 시험에서 MMP 9 활동과 내강누출의 존재 사이에 상관관계가 나타났지만 기본 수준과 특정 유형의 내강누출과 재수술의 필요성(임상적 중요성) 사이에는 상관관계가 없었습니다. 또한 적은 수의 환자 1,2,3,4를 조사하는 문헌에 제시된 임상시험은 4건에 불과했습니다.

3. 실험의 목적과 가설

기본적인 연구 질문은 혈관내 동맥류 배제 후 MMP-9 수준이 변화하는지 여부와 절차 후 첫 해에 활성 MMP-9 농도 수준의 곡선이 무엇인지입니다. 우리는 MMP-9 활성 농도의 수준이 감소해야 한다고 가정하지만 다른 요인에 따라 달라질 수 있습니다.

이차 연구 질문은 다음과 같습니다.

1. AAA 환자에서 MMP - 9의 치료 전 혈청 수준의 역할은 무엇입니까? 우리는 MMP-9의 수술 전 혈청 수치가 수술 후 후속 조치에서 내강누출 검출의 민감도를 예측해야 한다는 가설을 세웠습니다.
2. 성공적인 초기 동맥류 배제의 바이오마커로서 MMP-9의 혈청 수준의 역할은 무엇입니까? 우리는 수술 후 초기(첫 주 및 한 달)의 MMP - 9의 혈청 수준이 성공적인 동맥류 배제의 바이오마커가 될 수 있다고 가정합니다.
3. 내강누출의 유형을 구별하는 데 있어서 MMP-9의 혈청 수준의 역할은 무엇입니까? 다양한 유형의 내강누출을 가진 환자에서 다양한 혈청 수준의 MMP-9가 발견될 수 있다는 가설을 세웠습니다.
4. 현재 내강누출로 인한 재시술 후 MMP - 9의 혈청 수준의 역할은 무엇입니까? 성공적인 재처리 후 내강누출 수준이 감소해야 한다는 가설을 세웠습니다.
5. 동맥류 낭 확장의 예측인자로서 MMP-9의 혈청 수준의 역할은 무엇입니까? 우리는 수술 후 초기(최대 1개월)의 MMP-9 혈청 수치가 눈에 보이는 내누출이 없는 환자의 낭 비대와 관련이 있을 수 있다는 가설을 세웠습니다.

4. 연구 설계 4.1. 환자 등록 및 데이터 수집 BIOLEAK 연구는 다기관 연구가 되도록 설계되었습니다. 이 연구에 센터가 참여하기 위한 최소 요구 사항은 EVAR 절차를 수행하고 MMP - 9 분석의 혈청 수준을 분석할 수 있는 실험실을 갖추는 것입니다. 협력에 동의한 센터는 첫 해에 최소 4회, 그 후 최소 1년에 한 번 MSCT 및 초음파로 환자를 추적해야 합니다. 이러한 후속 검사와 동시에 MMP-9의 혈청 수준을 측정해야 합니다. 바람직한 측정 방법은 다음과 같습니다. 그러나 모든 센터는 사전 통지 및 주요 센터의 확인을 받아 자체 가능한 방법을 사용하여 시험에 참여하는 것이 좋습니다.

모든 연구 참가자는 참여 첫 해에 5회의 초음파 검사와 5회의 MSCT 검사를 받게 됩니다. MSCT와 초음파는 모두 시술 전, 시술 후 퇴원 전, 시술 후 1개월, 6개월, 12개월에 시행해야 합니다. 모든 수술 전 해부학적 및 수술 후 컨트롤 이미지와 초음파 평가는 협력 센터에서 가장 경험이 많은 전문가가 수행해야 합니다. 초음파 평가는 널리 사용되는 Color duplex 기술로 이루어져야 합니다. MSCT 이미지 평가는 후처리 기술과 중심선 분석을 사용하여 이루어져야 합니다. 제어 MSCT 시험은 참여 센터의 프로토콜에 따라 이루어져야 합니다.

동맥류 배제의 바이오마커로서 MMP - 9의 혈청 수준을 결정하기 위한 혈액 샘플은 첫 해에 5개의 시점에서 채취되어야 하며 참여 센터의 실험실에서 개별적으로 분석되어야 합니다: 치료 1-3일 전, 2-7 치료 후 일, 치료 후 1, 6 및 12개월. 혈액 샘플은 초음파 및/또는 MSCT 검사를 수행할 때 같은 날에 채취해야 합니다. 시험 참여를 위한 최소 요구 사항은 MMP - 9의 혈청 수준을 측정하는 것이지만 참여 센터는 분석에 다음을 포함할 수도 있습니다. . 분석 방법은 참여 센터의 능력에 따라야 하며, Serbian Clinical Center의 혈관 및 혈관내외과 센터는 Fluorokine E(Human Active MMP-9 Fluorescent Assay)로 혈청 MMP-9 수치를 측정합니다. 재료 수집 및 보관 과정은 생산자(R&D Systems)에서 제안했습니다.

정맥혈은 전주정맥 천자를 통해 채취되고 혈장용 헤파린 완충 진공채혈기에 수집됩니다. 수집 후 정확히 30분 후에 혈액을 원심분리하고(15분, 1000g, 4C) 여러 분취량을 수집 후 정확히 1시간 동안 < -20C에서 보관합니다.

필요한 경우 추가 분석을 위해 방문할 때마다 하나 이상의 샘플을 최소 12개월 동안 보관해야 합니다.

각 환자의 수술 전, 퇴원 및 1개월 추적 검체는 동일한 보정 및 시약을 갖기 위해 동일한 시간에 동일하게 측정됩니다.

협력 센터의 경우: 샘플을 수집하고 보관하는 것과 결과를 계산하는 동일한 프로세스를 사용하면 결과의 품질에 기여할 것입니다. 그러나 이는 연구 참여를 위한 선택적 조건이며, 모든 센터는 자체 방법을 사용해야 하며, 이 과정의 차이점을 선도 센터에 알려야 합니다.

4.2. 데이터 수집에 대한 자세한 설명

포함 기준을 가진 환자가 선택되고 동의서에 서명한 후 시험에 포함됩니다. 치료 의사는 포함 양식과 인구 통계 데이터 양식을 작성하고 이를 선도 센터로 전송하여 선택된 환자를 보고합니다.

포함 양식을 작성하여 팩스(+381113065177)를 통해 DEMOGRAPHIC DATA FORM과 함께 시험 센터로 보내야 합니다. 이 양식에는 절차의 성공과 관련된 환자의 해부학적 구조에 관한 기본적인 해부학적 정보가 포함됩니다. 치료된 동맥류의 해부학적 특징과 관련된 모든 데이터는 중심선 분석 소프트웨어를 사용하여 수술 외과 의사나 방사선 전문의 또는 숙련된 팀원이 평가해야 합니다. 동맥류 과정의 확장은 장골 영역에서 계획된 LZ 위치에 따라 정의되어야 합니다. 직경이 1mm 이상인 측부 혈관은 영상 세부 분석을 사용하여 계산해야 합니다. 측부 혈관의 수는 수술 후 및 후속 시간에 MMP -9 수준에 영향을 미칠 수 있다고 가정합니다. 분명히 이러한 혈관의 수는 endoelak 유형 II의 속도에 영향을 미칠 수 있습니다. 양식을 채울 때 "하 장간막 동맥"은 반올림하거나 "X"로 표시해야 하며, 제외할 요추 동맥, 하복 동맥 또는 부속 신장 동맥의 수는 빈 줄에 기재해야 합니다. 넥 직경은 내측에서 내측으로 측정하며, 비원통형 넥의 경우 최대값을 기재한다. 동맥류 길이는 왼쪽과 오른쪽 모두에 대해 하부 신동맥에서 LZ의 말단까지 측정해야 합니다. 목 길이는 목 전체가 아닌 고정 영역의 길이로만 정의되며 긴 원추형 목의 경우 다를 수 있습니다. 넥 구성은 중심선 분석으로 평가해야 하며 제공된 구성 중 하나를 선택해야 합니다. 원통형 넥과 비원통형 넥을 구분하는 것이 중요합니다. 신상 대동맥과 동맥류 주머니가 있는 목의 각도는 별도로 측정해야 합니다. 정수리 혈전 및 석회화는 원주에 대한 백분율로 표시하고 최대 두께 직경을 기재한다. 가장 큰 동맥류 직경, 가장 좁은 대동맥 내강 및 분기 수준에서 대동맥 내강은 mm로 표시되어야 합니다. 총엉덩동맥의 지름은 장골분기점에서 초기, 중간, 말단의 3단계로 측정하며 mm로 표시한다. 장골 각도는 동맥류와 근위 장골 중심선 사이에서 측정되어야 합니다. INCLUSION FORM 끝에 병원명과 해당 의사의 이메일을 기재해야 합니다.

인구 통계 데이터 양식은 포함 양식과 함께 보내야 합니다. 동반이환 상태의 존재는 연령, 성별, 이전 수술 절차 및 활성 의료 요법과 함께 이 양식에 기록되어야 합니다.

이러한 양식을 보낸 후 환자는 치료 의도에 따라 연구에 포함되며 해당 의사는 환자 포함 번호에 대해 알려줍니다. 절차는 빠를수록 좋습니다.

PROCEDURE FORM은 퇴원 당일 시술 및 2부 작성 후 어느 정도 작성해야 합니다. 시술 날짜와 환자 수를 기재해야 합니다. 포함 번호는 시험 센터(Clinic for Vascular and Endovascular Surgery, Serbian Clinical Center)에서 이미 이메일로 전송됩니다. 수술의와 그의 조수 이름을 기재해야 합니다. 선택 및 이식된 스텐트 그래프트의 구성은 명명된 행에 명시되어야 합니다(근위 스텐트 그래프트 직경, 원위 스텐트 그래프트 직경). 사용된 확장의 수는 신체 및 반대측 사지를 필요한 최소값으로 계산해서는 안 되며, 대동맥 구성은 "yer" 또는 "no"로 확인해야 합니다. 내누출률을 줄이기 위해 수행한 모든 추가 절차를 표시해야 합니다. 추가로 수행되는 경우 설명을 위해 왼쪽 열에 명시해야 합니다. 전체 시술 후 수술 중 조절 혈관은 협력 센터에서 공통적으로 이루어져야 하며 그 결과는 수술 집도의가 평가해야 합니다. 내누출 유형 II에 불확실성이 있는 경우 가능성 있음으로 표시해야 합니다. 수술 의사가 확실한 경우 명백한 것으로 표시해야 합니다. 제어 혈관을 수행한 후 내강누출 가능성을 줄이기 위한 다른 조치를 표시해야 합니다. 추가 조치 후 혈관 결과는 시술 양식에 포함되지 않아야 하지만, 의견이 있는 경우 의견란에 기재해야 합니다. 퇴원일에 모든 병원 내 수술 후 항응고제 요법, 합병증, 결과, 추가 절차 및 입원 기간을 기록해야 합니다.

FOLLOW UP FORM은 계획된 5번의 모든 방문에서 초음파 진단, MSCT 추적 검사 및 MMP -9의 혈청 수준과 관련된 데이터를 한 곳에 보관하도록 설계되었습니다. 그러나 MMP-9의 혈청 농도를 계산하는 과정은 일반적으로 완전한 키트 상자를 사용할 수 있을 때까지 샘플을 보관하고 수집해야 하므로 추적 완료가 지연될 수 있습니다. 또한 1개월 후속 조치의 결과는 중간 분석의 목적이 될 것입니다. 이를 위해 이 양식을 팩스로 두 번 보내야 합니다. 첫 번째는 초음파 및 MSCT 분석을 통해 수술 전, 퇴원 및 1개월 추적 결과 혈청 MMP-9에 대한 결과를 완료한 후입니다. 두 번째는 1년 후속 조치에 대한 완전한 데이터가 수집되는 때입니다. 이 모든 시간 동안 이 양식과 다른 모든 양식은 환자의 공식 의료 문서에 있는 다른 모든 양식과 함께 보관해야 합니다.

4.3. 순서도

다음 흐름도에 표시된 대로 첫 참여 연도에 각 환자에 대해 5회의 연구 방문이 수행됩니다.

MMP9 초음파 MSCT 수술 전 X X X 퇴원 시(2-7일) X X X 1개월 X X X 6개월 X X X 1년 X X X 세르비아 임상 센터, +381 11 30565177.

4.4. 결과 측정 1차 결과 측정은 치료 후 1개월, 6개월 및 12개월 후 MMP - 9의 혈청 수준과 해부학적, 인구학적 및 절차 관련 데이터와의 관계입니다. 임상 결과 이벤트에는 다양한 유형의 내강누출이 포함됩니다. 2차 결과는 다양한 유형의 내강누출과 MMP-9의 혈청 수준의 상관관계입니다.

5. 안전 측면

본 연구는 순전히 관찰 연구이며 혈관내 동맥류 복구 후 합병증에 대한 임상적 위험과 관련이 없습니다. 첫 해에 5번의 방문 동안 혈청 분석을 위해 총 약 30ml의 혈액을 채취합니다. 초음파 및 MSCT 이미징 방법은 혈관내 동맥류 복구 후 정기적인 후속 조치의 일부인 비침습적 기술입니다.

6. 통계분석 및 표본크기

6.1. 샘플 크기 타당성 및 통계적 방법 본 연구는 2년의 모집 기간 동안 다양한 대규모 센터에서 150명의 환자를 등록하는 것을 목표로 합니다. MMP-9의 혈청 수준은 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 환자 간에 그리고 다른 방문 간에 비교됩니다. 하위 그룹 분석에서 MMP - 9 수준과 다른 유형의 내누출 사이의 상호 작용을 조사할 것입니다. 또한 해부학적 데이터, MMP-9의 혈청 수준, 동맥류 낭 크기 및 내강누출의 존재와 함께 인구학적 및 절차적 데이터 간의 상호작용이 분석될 것입니다.

6.2. 중간 분석 MMP-9의 혈중 농도와 계산 난이도를 확인하기 위해 최초 30명의 환자에 대한 1개월 추적 관찰을 완료한 후 중간 분석을 수행합니다.

7. 윤리적 고려

프로토콜에 자세히 설명된 초음파 및 MSCT 검사는 금기 사항이 없는 환자에서 알려진 부작용 없이 EVAR 전후 환자의 일상적인 임상 정밀 검사의 일부입니다. 채혈을 제외하고 침습적 검사는 실시하지 않습니다. 내강누출의 바이오마커로서 MMP-9의 혈청 수치의 이점을 확인하면 내강누출을 더 잘 탐지하고 후속 조치의 비용과 효율성을 줄일 수 있습니다. 그것은 모든 환자에 대해 개별적으로 다른 후속 프로토콜의 선택을 지원합니다.

BIOLEAK 연구 참여는 전적으로 자발적입니다. 자격이 있는 환자는 조사관이 연구에 대해 알리고 환자 정보를 서면으로 받게 됩니다. 참여 의사가 있는 환자는 참여에 대한 서면 동의서를 제공해야 합니다. 연구 참가자는 초기 동의가 제공된 후 언제든지 참여 동의를 철회할 권리가 있으며, 임상 관리 및 받은 치료 표준에 대한 결과는 없습니다. 환자가 후속 조치 과정에서 동의를 철회하거나 참여 의사가 없는 경우(채혈 또는 반복적인 MSCT 또는 초음파 검사 거부) 전체 분석에 사용 가능한 데이터를 사용해야 합니다.

8. 연구 관리 8.1. 연구 관리 및 참여 센터 이 연구는 Serbian Clinical Center의 Clinic for Vascular and Endovascular Surgery(수석 조사자 Dr Lazar Davidovic)가 주도합니다. 세르비아 단계는 세르비아 공화국 교육 과학부가 지원하는 과학 연구 프로젝트(No 175008)의 일부입니다. 협력 센터는 현재 연구에 참여하는 과정에 있습니다.

이용 가능한 영상, 초음파 및 검사실 시설로 신장하 복부 대동맥류의 혈관내 배제를 수행하는 모든 센터가 이 시험에 참여하도록 초대됩니다. 환자를 BIOLEAK 연구에 등록하는 의사는 공동 조사자 역할을 하고 결과 간행물의 저자로 참여하게 됩니다. 참여 의향이 있는 센터는 COLLABORATING CENTER TRACK RECORD를 작성하여 주요 조사자인 Lazar Davidovic 교수에게 davidovic.lazar@gmail.com으로 보내 신청합니다. 이 양식에서는 여러 조작자, 초음파 검사자 및 MSCT 판독 의사를 명시하는 것이 가능하고 고무적입니다.

이것은 수사관이 시작한 재판입니다. 수석 조사자와 공동 조사자는 데이터에 제한 없이 액세스할 수 있습니다. 참여 센터의 현지 조사관은 정기적으로 선임 조사관 및 공동 조사관과 만나 모집 진행 상황을 논의하고 수집된 데이터의 품질을 평가합니다. 수석 조사자, 공동 조사자, 지역 윤리 위원회 또는 기타 감독 기관은 언제든지 지역 연구 현장을 감사하거나 조사할 수 있습니다. 이 연구가 다중 센터가 되면 데이터 운영 위원회가 구성될 것입니다.

8.2. 데이터 저장 및 보호 모든 연구 참가자의 데이터 문서화는 전자 양식을 작성하고 팩스를 통해 Serbian Clinical Center의 혈관 및 혈관 내 수술 클리닉에 있는 BIOLEAK 연구 센터로 전송됩니다. 혈액 샘플은 현지 규정에 따라 보관 및 보관되는 모든 참여 센터에서 별도로 분석됩니다. 연구 시작 후 언제라도 동의가 철회되면 환자로부터 채취한 모든 혈액 샘플을 파기해야 합니다. 동의가 철회되기 전에 해당 샘플을 분석하여 얻은 모든 결과는 연구 목적으로 사용될 수 있습니다.