Essai multicentrique sur les taux sériques de MMP-9 en tant que biomarqueur d'endofuite (BIOLEAK)

1. Résumé

   La réparation endovasculaire des anévrismes de l'aorte (EVAR) entraîne une faible mortalité précoce et nécessite un suivi intensif des patients afin d'éviter une rupture consécutive à une endofuite. Les protocoles de suivi changent avec le temps, différant entre les hôpitaux et même les médecins. L'échographie (US), l'échographie de contraste, la tomodensitométrie multicoupe (MSCT) et la radiographie native sont les plus fréquemment utilisées. Toutes ces techniques sont combinées afin de pallier leurs manques et leurs inconvénients. Les nouvelles méthodes de détection précoce des endofuites devraient améliorer ce suivi fastidieux.

   L'activité de la métalloprotéinase matricielle (MMP) a été démontrée dans le processus de développement de l'anévrisme. Des niveaux plus élevés de MMP-9 ont été découverts chez des patients présentant une exclusion d'anévrisme inadéquate après une procédure endovasculaire, ce qui suggère que la dégradation de la paroi aortique est toujours un processus en cours et qu'il pourrait y avoir un rôle potentiel du niveau sérique de MMP-9 en tant que biomarqueur dans la détection des endofuites.

   Le but de cette étude est d'explorer les taux sériques de MMP-9 chez les patients traités par réparation endovasculaire d'anévrisme et de fournir des informations plus approfondies concernant sa corrélation avec différents types d'endofuites.

   Les patients traités par EVAR seront suivis pendant au moins un an. Au cours de cinq visites, d'abord en préopératoire, puis à la sortie, et après un, six et douze mois, les patients seront examinés par échographie et MSCT. Au cours des mêmes cinq visites, les niveaux sériques de MMP-9 seront mesurés et corrélés avec différents niveaux d'exclusion d'anévrisme. Les données anatomiques et démographiques recueillies sur les patients et les données peropératoires liées au succès technique de la procédure fourniront au sous-groupe de patients une corrélation plus élevée entre l'exclusion de l'anévrisme et le taux sérique de MMP-9. Le critère de jugement principal est les taux sériques de MMP-9 à un, six et douze mois après le traitement et sa relation avec les données anatomiques, démographiques et liées à la procédure. Les événements cliniques incluent différents types d'endofuite. Le résultat secondaire est la corrélation des différents types d'endofuites avec les taux sériques de MMP-9.

   Cette étude est conçue pour être multicentrique et pour recruter 150 patients sur une période de 24 mois. Le centre principal est la clinique de chirurgie vasculaire et endovasculaire du centre clinique serbe. Le centre participant doit être en mesure d'effectuer EVAR, de suivre le patient avec US et MSCT quatre fois au cours de la première année et de détecter les taux sériques de MMP - 9. Toutes les analyses seront effectuées individuellement par le centre participant encouragé à utiliser les mêmes techniques que le centre principal. centre. L'expérience individuelle des collaborateurs du centre participant sera enregistrée avant leur inclusion dans l'étude.

2. Arrière-plan

   Les procédures endovasculaires ont déjà apporté une énorme révolution dans le processus de traitement des patients atteints d'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA). Il est bien défini que la mortalité et la morbidité précoces sont significativement réduites par rapport à la réparation ouverte. La préoccupation persistante est la durabilité à long terme des dispositifs et leur réussite dans l'exclusion des anévrismes afin d'empêcher la rupture. À l'heure actuelle, le meilleur armement pour prévenir la rupture après exclusion endovasculaire est l'attente vigilante et la réintervention opportune. La principale complication qui suit cette procédure et qui entraîne des complications catastrophiques à long terme est l'endofuite. L'algorithme idéal pour suivre les patients après l'exclusion de l'anévrisme n'a pas été trouvé. Afin de révéler les endofuites, l'échographie est plus utilisée qu'auparavant, mais la tomographie informatisée fréquente gaspille beaucoup de coûts et expose les patients à l'irradiation et au contraste néphrotoxique.

   L'activité de la métalloprotéinase matricielle a été démontrée dans le processus de développement de l'anévrisme. Le déséquilibre entre la MMP et ses inhibiteurs TIMP provoque une activité colagenolytique et élastolytique qui induit une dégénérescence anévrismale de la paroi aortique. En raison du lien décrit précédemment entre l'anévrisme et l'activité de la MMP, il a été prouvé que le taux sérique de MMP-9 est significativement plus élevé chez les patients atteints d'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA). De plus, des niveaux plus élevés de MMP-9 ont été découverts chez des patients présentant une exclusion d'anévrisme inadéquate après une procédure endovasculaire, ce qui suggère que la dégradation de la paroi aortique est toujours un processus en cours, ce qui n'est pas le cas avec un anévrisme exclu avec succès. Il pourrait y avoir un rôle potentiel du taux sérique de MMP-9 en tant que biomarqueur de l'endofuite actuelle après exclusion de l'anévrisme endovasculaire.

   Tous les essais publiés ont montré une corrélation entre l'activité de MMP 9 et la présence d'endofuite, cependant, aucune corrélation n'a été établie entre les niveaux de base et les types spécifiques d'endofuite et la nécessité d'une réintervention (signification clinique). De plus, il n'y avait que quatre essais présentés dans la littérature portant sur un faible nombre de patients 1,2,3,4.

3. Objectifs de l'essai et hypothèse

La question de recherche fondamentale est de savoir si le niveau de MMP-9 change après l'exclusion de l'anévrisme endovasculaire et quelle est la courbe du niveau de concentration active de MMP-9 au cours de la première année après la procédure. Nous émettons l'hypothèse que le niveau de concentration active de MMP-9 devrait diminuer, mais cela pourrait dépendre de certains autres facteurs.

Les questions de recherche secondaires sont :

1. Quel est le rôle des taux sériques de MMP - 9 avant le traitement chez les patients atteints d'AAA ? Nous avons émis l'hypothèse que les taux sériques préopératoires de MMP-9 devraient être prédictifs de sa sensibilité dans la détection des endofuites dans le suivi postopératoire.
2. Quel est le rôle des taux sériques de MMP - 9 en tant que biomarqueur de l'exclusion précoce et réussie de l'anévrisme ? Nous émettons l'hypothèse que les taux sériques de MMP - 9 au début de la période postopératoire (première semaine et un mois) pourraient être un biomarqueur d'une exclusion réussie de l'anévrisme.
3. Quel est le rôle des taux sériques de MMP - 9 dans la différenciation des types d'endofuite ? Nous avons émis l'hypothèse que différents taux sériques de MMP-9 pouvaient être trouvés chez des patients présentant différents types d'endofuite.
4. Quel est le rôle des taux sériques de MMP - 9 après réintervention en raison d'une endofuite présente ? Nous avons émis l'hypothèse que les niveaux d'endofuite devraient diminuer après un retraitement réussi
5. Quel est le rôle des taux sériques de MMP-9 en tant que facteur prédictif de l'élargissement du sac anévrismal ? Nous avons émis l'hypothèse que les taux sériques de MMP-9 au début de la période postopératoire (jusqu'à un mois) pourraient être corrélés à l'élargissement du sac chez les patients sans endofuite visible.

4. Conception de l'étude 4.1. Recrutement des patients et collecte des données L'étude BIOLEAK est conçue pour devenir une étude multicentrique. L'exigence minimale pour la participation d'un centre à cette étude est d'effectuer des procédures EVAR et d'avoir un laboratoire capable d'analyser les niveaux sériques des MMP-9. Le centre qui accepte de collaborer doit suivre les patients atteints de MSCT et d'échographie au moins quatre fois la première année, puis au moins une fois par an par la suite. Parallèlement à ces examens de suivi, les taux sériques de MMP-9 doivent être mesurés. La méthode de mesure préférable est indiquée ci-dessous ; cependant, chaque centre est encouragé à participer à l'essai en utilisant sa propre méthode disponible avec notification et confirmation préalables par le centre principal.

Tous les participants à l'étude subiront 5 examens échographiques et 5 examens MSCT au cours de la première année de participation. La MSCT et l'échographie doivent être effectuées avant la procédure, avant la sortie après la procédure, un, six et douze mois après la procédure. Toutes les images de contrôle anatomiques et postopératoires préopératoires et l'évaluation échographique doivent être réalisées par le personnel le plus expérimenté du centre collaborateur. L'évaluation échographique doit être faite par la technique du duplex couleur, largement utilisée. L'évaluation de l'image MSCT doit être effectuée à l'aide des techniques de post-traitement et de l'analyse de la ligne centrale. Les examens MSCT de contrôle doivent être effectués selon le protocole du centre participant.

Des échantillons de sang pour déterminer les taux sériques de MMP - 9 en tant que biomarqueur de l'exclusion de l'anévrisme doivent être obtenus à cinq moments au cours de la première année et analysés individuellement dans le laboratoire du centre participant : 1 à 3 jours avant le traitement, 2 à 7 jours après le traitement, un, six et douze mois après le traitement. L'échantillon de sang doit être prélevé le même jour lors de l'échographie et/ou de l'examen MSCT. Les exigences minimales pour participer à l'essai sont de mesurer les taux sériques de MMP - 9, mais le centre participant pourrait également inclure dans l'analyse : les métalloprotéinases matricielles et les inhibiteurs (MMP-1,2,3,7,10, TIMP-1) . La méthode analysée doit être conforme aux capacités du centre participant, tandis que la principale clinique de chirurgie vasculaire et endovasculaire du centre clinique serbe mesurera les taux sériques de MMP-9 avec Fluorokine E (Human Active MMP-9 Fluorescent Assay). Le processus de collecte et de stockage des matériaux a été suggéré par le producteur (R&D Systems).

Le sang veineux sera prélevé via une ponction veineuse antécubitale et recueilli dans un vacutainer tamponné à l'héparine pour le plasma. Exactement 30 min après le prélèvement, le sang sera centrifugé (15 min, 1000 g, 4C) et plusieurs aliquotes seront stockées exactement 1 h après le prélèvement à < - 20 C.

Un échantillon de plus de chaque visite doit être stocké pendant au moins 12 mois pour une analyse supplémentaire si nécessaire.

Les échantillons préopératoires, de sortie et de suivi d'un mois de chaque patient seront mesurés en même temps de manière identique afin d'avoir le même étalonnage et le même réactif.

Pour les centres collaborateurs : L'utilisation du même processus de collecte et de stockage des échantillons ainsi que de calcul des résultats contribuera à la qualité des résultats. Cependant, il s'agit d'une condition facultative pour participer à l'étude et tous les centres doivent utiliser leurs propres méthodes tandis que le centre principal doit être informé des différences dans ce processus.

4.2. Description détaillée de la collecte de données

Les patients répondant aux critères d'inclusion seront sélectionnés et après avoir signé le formulaire de consentement, ils seront inclus dans l'essai. Le médecin traitant signalera le patient sélectionné en remplissant le formulaire d'inclusion et le formulaire de données démographiques et en l'envoyant au centre principal.

Le FORMULAIRE D'INCLUSION doit être rempli et envoyé au centre d'essai avec le FORMULAIRE DE DONNÉES DÉMOGRAPHIQUES par fax (+381113065177). Ce formulaire comprendra des informations anatomiques de base concernant l'anatomie du patient liées au succès de la procédure. Toutes les données relatives aux caractéristiques anatomiques de l'anévrisme traité doivent être évaluées par un chirurgien ou des radiologues, ou un membre expérimenté de l'équipe, à l'aide d'un logiciel d'analyse de la ligne centrale. L'extension du processus anévrismal doit être définie en fonction de l'emplacement prévu de la LZ dans la zone iliaque. Les vaisseaux collatéraux qui sont perméables et supérieurs à 1 mm de diamètre doivent être comptés à l'aide de l'analyse détaillée par imagerie. Nous supposons que le nombre de vaisseaux collatéraux pourrait influencer les niveaux de MMP -9 dans la période postopératoire et de suivi. Certes, le nombre de ces vaisseaux pourrait influencer le taux d'endoelak de type II. Lors du remplissage du formulaire, "l'artère mésentérique inférieure" doit être arrondie ou marquée d'un "X", tandis que le nombre d'artères rénales lombaires, hypogastriques ou accessoires perméables qui seront exclues doit être indiqué dans la ligne vide. Le diamètre du col doit être mesuré de l'intérieur vers l'intérieur, tandis que dans le cas d'un col non cylindrique, la valeur la plus élevée doit être indiquée. La longueur de l'anévrisme doit être mesurée de l'artère rénale inférieure à l'extrémité distale de la LZ, pour les deux côtés, gauche et droit. La longueur du col est définie uniquement comme la longueur de la zone de fixation et non comme celle du col entier, qui dans le cas de longs cols coniques peut être différente. La configuration du cou doit être évaluée par une analyse de la ligne médiane et l'une des configurations proposées doit être choisie. Il est important de différencier les cols cylindriques des cols non cylindriques. Les angulations du cou avec l'aorte suprarénale et le sac anévrismal doivent être mesurées séparément. Le thrombus pariétal et la calcification doivent être exprimés en pourcentage de la circonférence et le diamètre le plus épais doit être indiqué. Le diamètre le plus grand de l'anévrisme, la lumière aortique la plus étroite et la lumière de l'aorte au niveau de la bifurcation doivent être exprimés en mm. Les diamètres de l'artère iliaque commune doivent être mesurés en trois niveaux, la partie initiale, médiane et distale au niveau de la bifurcation iliaque, et doivent être exprimés en mm. Les angulations iliaques doivent être mesurées entre l'anévrisme et la ligne médiane iliaque proximale. Le nom de l'hôpital et l'e-mail du médecin correspondant doivent être indiqués à la fin du FORMULAIRE D'INSCRIPTION.

Le FORMULAIRE DE DONNÉES DÉMOGRAPHIQUES doit être envoyé avec le FORMULAIRE D'INCLUSION. La présence de conditions comorbides doit être notée dans ce formulaire, ainsi que l'âge, le sexe, les interventions chirurgicales antérieures et le traitement médical actif.

Après l'envoi de ces formulaires, le patient sera inclus dans l'étude sur la base de l'intention de traiter et le médecin correspondant sera informé du NUMÉRO D'INCLUSION DU PATIENT. La procédure doit être planifiée le plus tôt sera le mieux.

Le FORMULAIRE DE PROCÉDURE doit être rempli dans une certaine mesure après la procédure et la deuxième partie le jour de la sortie. La date de la procédure et le numéro d'inclusion du patient doivent être indiqués. Le numéro d'inclusion sera déjà envoyé par e-mail par le centre d'essai (Clinique de chirurgie vasculaire et endovasculaire, Centre clinique serbe). Le nom du chirurgien opérateur et de son assistant doit être indiqué. La configuration de l'endoprothèse choisie et implantée doit être indiquée dans les rangées nommées (diamètre proximal de l'endoprothèse, diamètre distal de l'endoprothèse). Le nombre d'extensions utilisées ne doit pas compter le corps et le membre controlatéral comme un minimum nécessaire, tandis que la configuration aorto-uni doit être confirmée par « yer » ou « no ». Toutes les procédures supplémentaires effectuées afin de réduire le taux d'endofuite doivent être marquées. Si d'autres sont effectués, cela doit être indiqué dans la colonne de gauche pour les commentaires. L'angio de contrôle peropératoire après la réalisation de la procédure totale doit être rendue courante dans le centre collaborateur et le résultat doit être évalué par le chirurgien opérateur. S'il existe une incertitude avec l'endofuite de type II, elle doit être marquée comme probable. Si le chirurgien opérateur est certain, cela doit être marqué comme évident. D'autres mesures pour réduire la probabilité d'endofuite après avoir effectué une angio de contrôle doivent être notées. Le résultat de l'angio après des mesures supplémentaires n'est pas censé être inclus dans le formulaire de procédure, mais s'il y a des commentaires, ils doivent être indiqués dans la colonne laissée pour les commentaires. Le jour de la sortie, tous les traitements anticoagulants postopératoires intrahospitaliers doivent être notés, les complications, les résultats, les procédures supplémentaires et la durée du séjour à l'hôpital.

FORMULAIRE DE SUIVI est conçu pour avoir des données relatives à l'échographie, aux examens de suivi MSCT et aux niveaux sériques de MMP -9 lors des cinq visites prévues en un seul endroit. Cependant, étant donné que le processus de calcul des taux sériques de MMP-9 nécessite généralement le stockage et la collecte d'échantillons jusqu'à ce que la boîte de kit complète puisse être utilisée, cela peut entraîner un retard dans l'achèvement du suivi. De plus, les résultats du suivi d'un mois seront l'objectif de l'analyse intermédiaire. A ces fins, il est nécessaire d'envoyer ce formulaire par fax deux fois. La première fois, c'est après avoir obtenu les résultats pour les niveaux préopératoires, à la sortie et un mois de suivi des niveaux sériques de MMP - 9 avec échographie et analyse MSCT. La deuxième fois, c'est lorsque les données complètes pour le suivi d'un an sont collectées. Pendant tout ce temps, ce formulaire et tous les autres doivent être conservés avec tous les autres formulaires dans les documents médicaux officiels du patient.

4.3. Organigramme

Cinq visites d'étude seront effectuées chez chaque patient au cours de la première année de participation, comme indiqué dans l'organigramme suivant.

MMP9 ÉCHOGRAPHIE MSCT PRÉOPÉRATOIRE X X X À LA SORTIE (2-7 jours) X X X UN MOIS X X X SIX MOIS X X X UN AN X X X Aux fins de la collecte centralisée des données, les quatre formulaires de données doivent être envoyés par fax au Clinique de chirurgie vasculaire et endovasculaire, de le Centre clinique serbe, +381 11 30565177.

4.4. Mesures des résultats La principale mesure des résultats est les taux sériques de MMP - 9 à un, six et douze mois après le traitement et sa relation avec les données anatomiques, démographiques et liées à la procédure. Les événements cliniques incluent différents types d'endofuite. Le résultat secondaire est la corrélation des différents types d'endofuites avec les taux sériques de MMP-9.

5. Sécurité

La présente étude est une étude purement observationnelle et n'est associée à aucun risque clinique de complications après la réparation d'un anévrisme edovascuar. Environ 30 ml de sang au total seront prélevés pour analyse sérique au cours des cinq visites de la première année. Les méthodes d'échographie et d'imagerie MSCT sont des techniques non invasives qui font partie du suivi régulier après la réparation endovasculaire d'un anévrisme.

6. Analyse statistique et taille de l'échantillon

6.1. Justification de la taille de l'échantillon et méthodes statistiques La présente étude vise à recruter 150 patients de différents centres à volume élevé sur une période de recrutement de 2 ans. Les taux sériques de MMP - 9 seront comparés entre patients et entre les différentes visites à l'aide de modèles de régression logistique. Les interactions entre les niveaux de MMP - 9 et différents types d'endofuites seront étudiées dans des analyses de sous-groupes. L'interaction entre les données anatomiques, démographiques et procédurales avec les taux sériques de MMP-9, la taille du sac anévrismal et la présence d'endofuite sera également analysée.

6.2. Analyse intermédiaire Une analyse intermédiaire sera effectuée après avoir terminé un mois de suivi des 30 premiers patients afin de vérifier les taux sériques de MMP - 9 et ses difficultés de calcul - le cas échéant.

7. Considérations éthiques

Les examens échographiques et MSCT détaillés dans le protocole font partie du bilan clinique de routine chez les patients avant et après EVAR sans aucun effet secondaire connu chez les patients sans contre-indications. À l'exception des prélèvements sanguins, aucun examen invasif n'est effectué. L'identification du bénéfice des taux sériques de MMP-9 comme biomarqueur d'endofuite pourrait contribuer à une meilleure détection de l'endofuite et réduire les coûts et l'efficacité du suivi. Il prendra en charge la sélection de différents protocoles de suivi sur une base individuelle pour chaque patient.

La participation à l'étude BIOLEAK est entièrement volontaire. Les patients éligibles sont informés de l'étude par les investigateurs et recevront des informations écrites sur le patient. Les patients désireux de participer sont tenus de fournir un consentement éclairé écrit pour participer. Les participants à l'étude conservent le droit de retirer leur consentement à participer à tout moment après que le consentement initial a été donné, sans aucune conséquence pour la gestion clinique et le niveau de soins reçus. Si un patient retire son consentement ou ne souhaite pas participer au processus de suivi (refus d'un prélèvement sanguin ou d'un examen MSCT ou échographique répétitif), les données disponibles doivent être utilisées dans l'analyse globale.

8. Gestion de l'étude 8.1. Gestion de l'étude et centres participants Cette étude est dirigée par la Clinique de Chirurgie Vasculaire et Endovasculaire du Centre Clinique Serbe (investigateur principal Prof Dr Lazar Davidovic). Sa phase serbe fait partie du projet de recherche scientifique (n° 175008) soutenu par le ministère de l'Éducation et des Sciences de la République de Serbie. Les centres collaborateurs sont en train d'entrer dans l'étude en ce moment.

Tous les centres pratiquant l'exclusion endovasculaire des anévrismes de l'aorte abdominale sous-rénale disposant d'installations d'imagerie, d'échographie et de laboratoire sont invités à participer à cet essai. Les médecins qui recrutent des patients dans l'étude BIOLEAK agiront en tant que co-investigateurs et participeront en tant qu'auteurs aux publications qui en résulteront. Le centre désireux de participer postulera en remplissant le COLLABORATING CENTER TRACK RECORD et en l'envoyant au chercheur principal - le professeur Dr Lazar Davidovic à davidovic.lazar@gmail.com. Sous cette forme, il est possible et encourageant d'indiquer plusieurs opérateurs, échographistes et médecins lecteurs MSCT.

Il s'agit d'un essai initié par l'investigateur. Le chercheur principal et les co-chercheurs auront un accès illimité aux données. Les chercheurs locaux des centres participants rencontreront régulièrement le chercheur principal et les co-chercheurs pour discuter des progrès du recrutement et évaluer la qualité des données acquises. L'investigateur principal, les co-investigateurs, le comité d'éthique local ou tout autre organe de supervision peuvent auditer ou inspecter les sites d'étude locaux à tout moment. Un comité de pilotage des données sera formé une fois que cette étude deviendra multicentrique.

8.2. Stockage et protection des données La documentation des données de chaque participant à l'étude sera effectuée en remplissant des formulaires électroniques et envoyée par fax au centre d'étude BIOLEAK de la Clinique de chirurgie vasculaire et endovasculaire du Centre clinique serbe. Les échantillons de sang seront analysés séparément dans chaque centre participant où ils seront stockés et conservés conformément aux réglementations locales. Si le consentement est retiré à tout moment après l'entrée dans l'étude, tout échantillon de sang obtenu du patient doit être détruit. Tous les résultats obtenus à partir de l'analyse de ces échantillons avant le retrait du consentement peuvent être utilisés à des fins de recherche.