Multisenterforsøk av serumnivåer av MMP-9 som en biomarkør for endolekkasje (BIOLEAK)

1. Sammendrag

   Endovaskulær aortaaneurismereparasjon (EVAR) gir lav tidlig dødelighet og krever intensiv oppfølging av pasientene for å forhindre ruptur som følge av endolekkasje. Oppfølgingsprotokoller endrer seg med tiden som varierer mellom sykehusene og til og med legene. Ultralyd (US), kontrastforsterket ultralyd, multisliced ​​computertomografi (MSCT) og naturlig radiografi brukes oftest. Alle disse teknikkene er kombinert for å kompensere deres mangler og ulemper. De nye metodene for tidlig oppdagelse av endolekkasje bør forbedre denne tungvinte oppfølgingsprosessen.

   Matrix metalloproteinase (MMP) aktivitet har blitt demonstrert i prosessen med aneurismeutvikling. Høyere nivåer av MMP-9 ble oppdaget hos pasienter med utilstrekkelig aneurismeeksklusjon etter endovaskulær prosedyre tyder på at nedbrytning av aortaveggen fortsatt pågår og at det kan være en potensiell rolle av MMP-9 serumnivå som en biomarkør i endolekkasjedeteksjon.

   Målet med denne studien er å utforske serumnivåene av MMP - 9 hos pasienter behandlet med reparasjon av endovaskulær aneurisme og å gi noe mer dyptgående informasjon om dets korrelasjon med forskjellige typer endolekkasje.

   Pasienter behandlet med EVAR vil bli fulgt i minst ett år. I løpet av fem besøk, med først preoperativ, deretter ved utskrivning, og etter én, seks og tolv måneder, vil pasienter undersøkes ved hjelp av UL og MSCT. I løpet av de samme fem besøkene vil serumnivåer av MMP -9 bli målt og korrelert med ulike nivåer av utelukkelse av aneurisme. Innsamlede anatomiske, demografiske data om pasientene og intraoperative data relatert til den tekniske suksessen til prosedyren vil gi en undergruppe av pasienter med høyere korrelasjon mellom aneurismeeksklusjon og serumnivå av MMP -9. Det primære utfallsmålet er serumnivåene av MMP - 9 ved én, seks og tolv måneder etter behandling og dets forhold til anatomiske, demografiske og prosedyrerelaterte data. Kliniske utfallshendelser inkluderer forskjellige typer endolekkasje. Det sekundære utfallet er korrelasjonen mellom ulike typer endolekkasje med serumnivåene til MMP - 9.

   Denne studien er designet for å være multisenter og rekruttere 150 pasienter over en 24-måneders periode. Ledende senter er Clinic for Vascular and Endovascular Surgery ved Serbian Clinical Centre. Deltakende senter skal kunne utføre EVAR, følge opp pasient med UL og MSCT i fire ganger det første året og oppdage serumnivåer av MMP - 9. All analyse vil bli utført individuelt av deltakende senter som oppfordres til å bruke samme teknikker som ledende senter. senter. Individuell erfaring fra samarbeidspartnere i det deltakende senteret vil bli registrert før de blir inkludert i studien.

2. Bakgrunn

   Endovaskulære prosedyrer brakte allerede en enorm revolusjon i behandlingen av pasienter med abdominal aortaaneurisme (AAA). Det er godt definert at tidlig dødelighet og sykelighet er betydelig redusert sammenlignet med åpen reparasjon. Den vedvarende bekymringen er langsiktig holdbarhet av enheter og deres suksess med å utelukke aneurisme for å forhindre brudd. For øyeblikket er den beste bevæpningen for å forhindre brudd etter endovaskulær eksklusjon den årvåkne ventingen og rettidig reintervensjon. Hovedkomplikasjonen som følger denne prosedyren og forårsaker katastrofale langtidskomplikasjoner er endolekkasje. Den ideelle algoritmen for å følge opp pasienter etter eksklusjon av aneurisme er ikke funnet. For å avsløre endolekk ultralyd brukes mer enn før, men hyppig datatomografi sløser mye med kostnader og utsetter pasienter for bestråling og nefrotoksisk kontrast.

   Matrix metalloproteinase-aktivitet har blitt demonstrert i prosessen med aneurismeutvikling. Ubalanse mellom MMP og dets inhibitorer TIMP provoserer kollagenolitisk og elastolytisk aktivitet som induserer aneurysmatisk degenerasjon av aortaveggen. På grunn av den tidligere beskrevne sammenhengen mellom aneurisme og MMP-aktivitet, ble det bevist at serumnivået av MMP-9 er signifikant høyere hos pasienter med abdominal aortaaneurisme (AAA). Høyere nivåer av MMP-9 ble også oppdaget hos pasienter med utilstrekkelig aneurismeeksklusjon etter endovaskulær prosedyre, noe som tyder på at nedbrytning av aortaveggen fortsatt pågår, og ikke er tilfelle med vellykket ekskludert aneurisme. Det kan være en potensiell rolle for MMP-9-serumnivået som en biomarkør for nåværende endolekkasje etter eksklusjon av endovaskulær aneurisme.

   Alle publiserte studier har vist korrelasjon mellom MMP 9-aktivitet og tilstedeværelse av endolekkasje, men det ble ikke gjort noen sammenheng mellom basenivåer og spesifikke typer endolekkasje og nødvendighet for reoperasjon (klinisk betydning). I tillegg var det bare fire studier presentert i litteraturen som undersøkte lavt antall pasienter 1,2,3,4.

3. Forsøkets mål og hypotese

Det grunnleggende forskningsspørsmålet er om nivået av MMP -9 er i endring etter endovaskulær aneurismeeksklusjon og hva er kurven for nivået av aktiv MMP-9 konsentrasjon det første året etter inngrepet. Vi antar at nivået av MMP-9 aktiv konsentrasjon bør synke, men det kan være avhengig av noen andre faktorer.

Sekundære forskningsspørsmål er:

1. Hva er rollen til serumnivåer av MMP - 9 før behandling hos pasienter med AAA? Vi antok at preoperative serumnivåer av MMP - 9 skulle være en prediktor for dens sensitivitet i enlekkasjedeteksjon i postoperativ oppfølging.
2. Hva er rollen til serumnivåene til MMP - 9 som en biomarkør for den tidlige vellykkede eksklusjonen av aneurisme? Vi antar at serumnivåene av MMP - 9 tidlig etter operasjonen (første uke og en måned) kan være en biomarkør for vellykket eksklusjon av aneurisme
3. Hva er rollen til serumnivåene til MMP - 9 i å differensiere typene endolekkasje? Vi antok at forskjellige serumnivåer av MMP - 9 kunne finnes hos pasienter med forskjellige typer endolekkasje.
4. Hva er rollen til serumnivåene til MMP - 9 etter reintervensjon på grunn av en tilstedeværende endolekkasje? Vi antok at nivåene av enlekkasje skulle synke etter vellykket re-behandling
5. Hva er rollen til serumnivåene til MMP - 9 som en prediktor for aneurismesekkforstørrelse? Vi antok at serumnivåene av MMP-9 i tidlig postoperativ tid (opptil en måned) kunne korrelere med sekkforstørrelse hos pasienter uten synlig endolekkasje.

4. Studiedesign 4.1. Pasientregistrering og datainnsamling BIOLEAK-studien er designet for å bli multisenterstudie. Minimumskravet for deltakelse fra et senter i denne studien er å utføre EVAR-prosedyrer, og ha laboratorie i stand til å måle serumnivåene til MMP - 9-analysene. Senter som samtykker i å samarbeide bør følge opp pasienter med MSCT og ultralyd i minimum fire ganger det første året og deretter minst en gang årlig. Samtidig med disse oppfølgingsundersøkelsene bør serumnivåer av MMP - 9 måles. Den foretrukne metoden for målingen er gitt nedenfor; Hvert senter oppfordres imidlertid til å delta i forsøket ved å bruke sin egen tilgjengelige metode med tidligere varsling og bekreftelse fra ledende senter.

Alle studiedeltakere vil gjennomgå 5 ultralyd- og 5 MSCT-eksamener det første året av deltakelse. Både MSCT og ultralyd bør utføres før prosedyren, før utskrivning etter prosedyren, en, seks og tolv måneder etter prosedyren. Alle preoperative anatomiske og postoperative kontrollbilder og ultralydvurderinger bør utføres av det mest erfarne senteret. Ultralydvurdering bør gjøres med Color duplex-teknikk, mye brukt. MSCT bildevurdering bør gjøres ved å bruke etterbehandlingsteknikker og senterlinjeanalyse. Kontroll MSCT-eksamener bør gjøres i henhold til protokollen til det deltakende senteret.

Blodprøver for å bestemme serumnivåer av MMP - 9 som en biomarkør for aneurismeeksklusjonen bør tas på fem tidspunkter i det første året og analyseres individuelt i laboratoriet til det deltakende senteret: 1-3 dager før behandling, 2-7 dager etter behandling, én, seks og tolv måneder etter behandling. Blodprøve bør tas samme dag ved ultralyd og/eller MSCT-undersøkelse. Minimumskrav for å delta i studien er å måle serumnivåer av MMP - 9, men deltakende senter kan også inkludere i analysen: matrise-metalloproteinaser og -hemmere (MMP-1,2,3,7,10, TIMP-1) . Den analyserte metoden bør være i henhold til evnene til det deltakende senteret, mens det ledende senteret Clinic for Vascular and Endovascular Surgery ved Serbian Clinical Center vil bli målt serum MMP-9 nivåer med Fluorokine E (Human Active MMP-9 Fluorescent Assay). Prosessen med materialinnsamling og lagring ble foreslått av produsent (R&D Systems).

Venøst ​​blod vil bli tappet via en antecubital venepunktur og samles opp i heparinbufret vacutainer for plasma. Nøyaktig 30 minutter etter innsamling, vil blod bli sentrifugert (15 min, 1000 g, 4C) og flere alikvoter vil bli lagret nøyaktig 1 time etter innsamling ved < - 20 C.

En prøve til fra hvert besøk bør lagres i minst 12 måneder for ytterligere analyse om nødvendig.

Preoperative, utskrivnings- og en måneds oppfølgingsprøver av hver pasient vil bli målt på samme tid identisk for å ha samme kalibrering og reagens.

For de samarbeidende sentrene: Bruk av samme prosess med innsamling og lagring av prøver samt beregning av resultater vil bidra til kvaliteten på resultatene. Dette er imidlertid en valgfri forutsetning for å delta i studien og alle sentrene bør bruke sine egne metoder mens det ledende senteret bør informeres om forskjellene i denne prosessen.

4.2. Detaljert beskrivelse av datainnsamlingen

Pasient med inklusjonskriterier vil bli valgt og etter signering vil samtykkeskjema inkluderes i utprøvingen. Behandlende lege vil rapportere valgt pasient ved å fylle ut inkluderingsskjemaet og demografiske dataskjemaet og sende det til det ledende senteret.

INKLUSJONSSKJEMA skal fylles ut og sendes til prøvesenteret sammen med DEMOGRAFISK DATASKJEMA via faks (+381113065177). Dette skjemaet vil inneholde grunnleggende anatomisk informasjon om pasientens anatomi relatert til prosedyrens suksess. Alle data relatert til de anatomiske egenskapene til den behandlede aneurismen bør vurderes av operasjonskirurg eller radiologer, eller et erfarent medlem av teamet, ved å bruke programvare for senterlinjeanalyse. Forlengelse av aneurismeprosessen bør defineres i henhold til den planlagte LZ-plasseringen i iliaca-sonen. Kollaterale kar som er patenterte og større enn 1 mm i diameter skal telles ved hjelp av den detaljerte bildeanalysen. Vi antar at antall kollaterale kar kan påvirke nivåene av MMP -9 i det postoperative og oppfølgingstidspunktet. Antallet av disse karene kan sikkert påvirke hastigheten på endoelak type II. Ved utfylling av skjemaet skal "arterie mesenterica inferior" rundes av eller merkes med "X", mens antall patenterte lumbale, hypogastriske eller accessoriske nyrearterier som skal ekskluderes skal angis i blank linje. Halsdiameter bør måles på indre til indre måte, mens ved ikke-sylindrisk hals bør den største verdien oppgis. Aneurismelengde bør måles fra nedre nyrearterie til den distale enden av LZ, både for venstre og høyre side. Halslengde er kun definert som en lengde av fikseringssonen og ikke hele halsen, som ved lange koniske halser kan være forskjellig. Halskonfigurasjon bør vurderes ved senterlinjeanalyse og en av de tilbudte konfigurasjonene bør velges. Det er viktig å skille sylindriske fra ikke-sylindriske halser. Nakkevinkler med suprarenal aorta og aneurismesekk bør måles separat. Parietal trombe og forkalkning skal uttrykkes i prosent av omkretsen og største tykkelsesdiameter skal angis. Største aneurismediameter, smaleste aortalumen og aortalumen ved bifurkasjonsnivå skal uttrykkes i mm. Vanlige iliaca arteriediametre bør måles i tre nivåer, den initiale, midtre og distale delen på nivået av iliac bifurkasjon, og skal uttrykkes i mm. Vinkler i iliaca bør måles mellom aneurisme og proksimale iliaca senterlinje. Navn på sykehus og e-postadresse til korresponderende lege skal oppgis på slutten av INKLUSJONSSKJEMA.

DEMOGRAFISK DATASKJEMA sendes sammen med INKLUSJONSSKJEMA. Tilstedeværelsen av komorbide tilstander bør noteres i denne formen, sammen med alder, kjønn, tidligere kirurgiske prosedyrer og aktiv medisinsk terapi.

Etter å ha sendt disse skjemaene, vil pasienten bli inkludert i studien på grunnlag av intensjonen om å behandle og tilsvarende lege vil bli informert om PASIENTINKLUSJONSNUMMER. Prosedyren bør planlegges jo før jo bedre.

PROSEDYRESKJEMA bør til en viss grad fylles ut etter inngrepet og andre del på utskrivelsesdagen. Dato for prosedyren og pasientens inklusjonsnummer skal oppgis. Inkluderingsnummer vil allerede sendes på e-post fra prøvesenteret (Clinic for Vascular and Endovascular Surgery, Serbian Clinical Center). Navn på operasjonskirurg og hans assistent skal oppgis. Konfigurasjonen av stentgraftet som er valgt og implantert skal angis i de navngitte radene (proksimal stentgraftdiameter, distal stentgraftdiameter). Antall brukte extensions bør ikke telle kropp og kontralaterale lem som et nødvendig minimum, mens aorto-uni-konfigurasjon bør bekreftes med "yer" eller "no". Alle tilleggsprosedyrer som utføres for å redusere enlekkasjehastigheten bør merkes. Hvis det utføres ytterligere, bør det opplyses i kolonnen til venstre for kommentarer. Intraoperativ kontrollangio etter utført totalprosedyre bør gjøres som vanlig i samarbeidssenteret, og resultatet bør vurderes av operasjonskirurg. Hvis det er usikkerhet med endolekkasje type II skal det merkes som sannsynlig. Hvis operasjonskirurgen er sikker, bør det merkes som åpenbart. Andre tiltak for å redusere sannsynligheten for endolekkasje etter utførelse av kontrollangio bør markeres. Resultatet av angio etter ytterligere tiltak er ikke ment å være inkludert i prosedyreskjemaet, men hvis det er noen kommentarer bør de oppgis i kolonnen til venstre for kommentarer. På utskrivelsesdagen bør all intrahospital postoperativ antikoagulantbehandling noteres, komplikasjoner, utfall, tilleggsprosedyrer og lengde på sykehusopphold.

OPPFØLGINGSSKJEMA er utformet for å ha data relatert til ultralydbehandling, MSCT oppfølgingsundersøkelser og serumnivåer av MMP -9 ved alle de fem planlagte besøkene på ett sted. Men siden prosessen med å beregne serumnivåer av MMP-9 vanligvis krever lagring og innsamling av prøver til komplett settboks kan brukes, kan det føre til forsinkelser i fullføringen av oppfølgingen. I tillegg vil resultatene fra en måneds oppfølging være målet for interimsanalysen. For disse formålene er det nødvendig å sende dette skjemaet via faks to ganger. Første gang er etter fullførte resultater for preoperativt, ved utskrivning og en måneds oppfølging av serumnivåer av MMP - 9 med ultralyd og MSCT-analyse. Andre gang er når fullstendige data for ett års oppfølging samles inn. I hele denne tiden skal dette skjemaet og alle andre oppbevares sammen med alle andre skjemaer i pasientens offisielle medisinske dokumenter.

4.3. Flytskjema

Fem studiebesøk vil bli utført hos hver pasient i det første deltakende året som vist i følgende flytskjema.

MMP9 ULTRASONOGRAPHY MSCT PREOPERATIV X X X VED UTSKRIFTE (2-7 dager) X X X EN MÅNED X X X SEX MÅNEDER X X X ETT ÅR X X X For formålet med sentral datainnsamling skal alle fire dataskjemaene sendes via faks til Klinikken for kar- og endovaskulær kirurgi, Serbian Clinical Centre, +381 11 30565177.

4.4. Utfallsmål Det primære utfallsmålet er serumnivåene av MMP - 9 ved én, seks og tolv måneder etter behandling og dets forhold til anatomiske, demografiske og prosedyrerelaterte data. Kliniske utfallshendelser inkluderer forskjellige typer endolekkasje. Det sekundære utfallet er korrelasjonen mellom ulike typer endolekkasje med serumnivåene til MMP - 9.

5. Sikkerhetsaspekter

Denne studien er en ren observasjonsstudie og er ikke assosiert med noen klinisk risiko for komplikasjoner etter reparasjon av edovaskuær aneurisme. Omtrent 30 ml blod totalt vil bli tatt ut for serumanalyse ved alle fem besøkene det første året. Ultralyd- og MSCT-avbildningsmetoder er ikke-invasive teknikker som inngår i regelmessig oppfølging etter reparasjon av endovaskulær aneurisme.

6. Statistisk analyse og utvalgsstørrelse

6.1. Prøvestørrelsesbegrunnelse og statistiske metoder Denne studien tar sikte på å rekruttere 150 pasienter fra forskjellige høyvolumsentre over en rekrutteringsperiode på 2 år. Serumnivåene til MMP - 9 vil bli sammenlignet mellom pasienter og mellom de forskjellige besøkene ved bruk av logistiske regresjonsmodeller. Interaksjoner mellom MMP - 9 nivåer og ulike typer endolekkasje vil bli undersøkt i undergruppeanalyser. Også interaksjon mellom anatomiske data, demografiske og prosedyredata med serumnivåer av MMP-9, aneurismesekkstørrelse og tilstedeværelse av endolekkasje vil bli analysert.

6.2. Interimanalyse En interimsanalyse vil bli utført etter en måneds oppfølging av de første 30 pasientene for å kontrollere serumnivåene til MMP - 9 og dens beregningsvansker - hvis noen.

7. Etiske hensyn

Ultralyd- og MSCT-undersøkelser beskrevet i protokollen er en del av rutinemessig klinisk oppfølging hos pasienter før og etter EVAR uten noen kjente bivirkninger hos pasienter uten kontraindikasjoner. Med unntak av blodprøvetaking gjøres det ingen invasive undersøkelser. Å identifisere fordelene med serumnivåene til MMP - 9 som en biomarkør for enlekkasje kan bidra til bedre påvisning av enlekkasje og redusere kostnadene og effektiviteten av oppfølgingen. Det vil støtte valg av forskjellige oppfølgingsprotokoller på individuell basis for hver pasient.

Det er helt frivillig å delta i BIOLEAK-studien. Kvalifiserte pasienter blir informert om studien av etterforskerne og vil få skriftlig pasientinformasjon. Pasienter som er villige til å delta må gi skriftlig informert samtykke for å delta. Studiedeltakere beholder retten til å trekke tilbake samtykket til å delta når som helst etter at det opprinnelige samtykket ble gitt, uten at det får konsekvenser for den kliniske ledelsen og standarden for behandling mottatt. Hvis en pasient trekker tilbake samtykket eller ikke er villig til å delta under oppfølgingsprosessen (avvisning av blodprøvetaking eller gjentatt MSCT eller ultralydundersøkelse), bør tilgjengelige data brukes i den samlede analysen.

8. Studieledelse 8.1. Studieledelse og deltakende sentre Denne studien ledes av Clinic for Vascular and Endovascular Surgery ved Serbian Clinical Center (ledende etterforsker Prof Dr Lazar Davidovic). Dens serbiske fase er en del av det vitenskapelige forskningsprosjektet (nr. 175008) støttet av departementet for utdanning og vitenskap i Republikken Serbia. Samarbeidende sentre er i ferd med å gå inn i studiet for øyeblikket.

Alle sentre som utfører endovaskulær eksklusjon av infrarenale abdominale aortaaneurismer med tilgjengelig bildebehandling, ultralyd og laboratoriefasiliteter inviteres til å delta i denne studien. Leger som registrerer pasienter i BIOLEAK-studien vil fungere som medundersøkere og delta som forfattere i resulterende publikasjoner. Senter som er villig til å delta vil søke ved å fylle ut SAMARBEIDSSENTRUMSPORREKORDEN og sende den til den ledende etterforskeren - Prof Dr Lazar Davidovic på davidovic.lazar@gmail.com. I denne formen er det mulig og oppmuntrende å oppgi flere operatører, ultrasonografer og MSCT-lesende leger.

Dette er en etterforsker-initiert rettssak. Hovedetterforskeren og medetterforskerne vil ha ubegrenset tilgang til dataene. De lokale etterforskerne ved de deltakende sentrene vil møte hovedetterforskeren og medetterforskerne regelmessig for å diskutere fremdriften i rekrutteringen og vurdere kvaliteten på de innhentede dataene. Hovedetterforskeren, medetterforskerne, den lokale etiske komiteen eller et annet tilsynsorgan kan revidere eller inspisere de lokale studiestedene når som helst. Datastyringskomité vil bli dannet når denne studien blir et multisenter.

8.2. Datalagring og beskyttelse Dokumentasjon av dataene til hver studiedeltaker vil bli gjort ved å fylle ut elektroniske skjemaer og sendes via faks til BIOLEAK studiesenteret ved Clinic for Vascular and Endovascular Surgery ved Serbian Clinical Center. Blodprøver vil bli analysert separat i hvert deltakende senter hvor det vil bli lagret og oppbevart i henhold til lokale forskrifter. Hvis samtykke trekkes tilbake når som helst etter studiestart, bør eventuelle blodprøver fra pasienten destrueres. Alle resultater oppnådd fra analysen av disse prøvene før samtykket ble trukket tilbake kan brukes til forskningsformål.