Wieloośrodkowa próba poziomu MMP-9 w surowicy jako biomarkera przecieku okołoprotezowego (BIOLEAK)

1. Streszczenie

   Endowaskularna naprawa tętniaka aorty (EVAR) zapewnia niską śmiertelność wczesną i wymaga intensywnej obserwacji pacjentów w celu zapobieżenia pęknięciu w wyniku przecieku okołoprotezowego. Protokoły obserwacji zmieniają się z czasem w różnych szpitalach, a nawet wśród lekarzy. Najczęściej stosuje się ultrasonografię (USG), ultrasonografię z kontrastem, wielowarstwową tomografię komputerową (MSCT) oraz radiografię natywną. Wszystkie te techniki łączone są w celu zniwelowania ich braków i wad. Nowe metody wczesnego wykrywania przecieku okołoprotezowego powinny usprawnić ten uciążliwy proces obserwacji.

   Wykazano aktywność metaloproteinazy macierzy (MMP) w procesie rozwoju tętniaka. Wyższy poziom MMP-9 wykryty u pacjentów z niedostatecznie wykluczonym tętniakiem po zabiegu wewnątrznaczyniowym sugeruje, że degradacja ściany aorty wciąż trwa i że może istnieć potencjalna rola poziomu MMP-9 w surowicy jako biomarkera w wykrywaniu przecieku okołoprotezowego.

   Celem niniejszej pracy jest zbadanie poziomu MMP-9 w surowicy krwi u pacjentów leczonych wewnątrznaczyniową naprawą tętniaka oraz dostarczenie głębszych informacji na temat jego korelacji z różnymi typami przecieków okołoprotezowych.

   Pacjenci leczeni metodą EVAR będą obserwowani przez co najmniej rok. Podczas pięciu wizyt, najpierw przedoperacyjnych, potem wypisowych, po 1, 6 i 12 miesiącach, pacjenci będą badani za pomocą USG i MSCT. Podczas tych samych pięciu wizyt zostaną zmierzone poziomy MMP-9 w surowicy i skorelowane z różnymi stopniami wykluczenia tętniaka. Zgromadzone dane anatomiczne, demograficzne pacjentów oraz dane śródoperacyjne dotyczące technicznego sukcesu zabiegu zapewnią podgrupę pacjentów z wyższą korelacją między wykluczeniem tętniaka a poziomem MMP -9 w surowicy. Podstawową miarą wyniku jest poziom MMP-9 w surowicy po jednym, sześciu i dwunastu miesiącach od leczenia oraz jego związek z danymi anatomicznymi, demograficznymi i związanymi z zabiegiem. Zdarzenia związane z wynikami klinicznymi obejmują różne rodzaje przecieków okołoprotezowych. Drugorzędnym wynikiem jest korelacja różnych rodzajów przecieków okołoprotezowych z poziomami MMP-9 w surowicy.

   To badanie ma być wieloośrodkowe i obejmować 150 pacjentów w okresie 24 miesięcy. Wiodącym ośrodkiem jest Klinika Chirurgii Naczyniowej i Wewnątrznaczyniowej Serbskiego Centrum Klinicznego. Ośrodek uczestniczący powinien być w stanie przeprowadzić EVAR, obserwację pacjenta z USG i MSCT cztery razy w ciągu pierwszego roku oraz wykryć poziom MMP-9 w surowicy. Wszystkie analizy będą przeprowadzane indywidualnie przez uczestniczący ośrodek, zachęcany do stosowania tych samych technik, co ośrodek wiodący Centrum. Indywidualne doświadczenia współpracowników w ośrodku uczestniczącym zostaną odnotowane przed włączeniem ich do badania.

2. Tło

   Zabiegi wewnątrznaczyniowe przyniosły już ogromną rewolucję w procesie leczenia pacjenta z tętniakiem aorty brzusznej (AAA). Dobrze zdefiniowano, że wczesna śmiertelność i zachorowalność są znacznie zmniejszone w porównaniu z otwartą naprawą. Utrzymującym się problemem jest długotrwała trwałość urządzeń i ich skuteczność w usuwaniu tętniaka w celu zapobiegania pęknięciu. W tej chwili najlepszą bronią zapobiegającą pęknięciu po wykluczeniu wewnątrznaczyniowym jest czujne oczekiwanie i ponowna interwencja w odpowiednim czasie. Głównym powikłaniem, które następuje po tej procedurze i powoduje katastrofalne długoterminowe powikłania, jest przeciek okołoprotezowy. Nie znaleziono idealnego algorytmu obserwacji pacjentów po wykluczeniu tętniaka. W celu wykrycia przecieku okołoprotezowego częściej niż dotychczas stosuje się badanie ultrasonograficzne, jednak częsta tomografia komputerowa generuje duże koszty i naraża pacjentów na promieniowanie i kontrast nefrotoksyczny.

   W procesie rozwoju tętniaka wykazano aktywność metaloproteinazy macierzy. Brak równowagi między MMP a jej inhibitorami TIMP wywołuje aktywność kolagenolityczną i elastolityczną, która indukuje tętniakowatą degenerację ściany aorty. Ze względu na wcześniej opisany związek między tętniakiem a aktywnością MMP wykazano, że poziom MMP-9 w surowicy jest istotnie wyższy u pacjentów z tętniakiem aorty brzusznej (AAA). Wyższe poziomy MMP-9 wykryto również u pacjentów z niedostatecznie wykluczonym tętniakiem po zabiegu wewnątrznaczyniowym, co sugeruje, że degradacja ściany aorty wciąż trwa, a nie w przypadku skutecznie wykluczonego tętniaka. Może istnieć potencjalna rola stężenia MMP-9 w surowicy jako biomarkera obecnego przecieku okołoprotezowego po wykluczeniu tętniaka wewnątrznaczyniowego.

   We wszystkich opublikowanych badaniach wykazano korelację między aktywnością MMP 9 a obecnością przecieku okołoprotezowego, jednak nie stwierdzono korelacji między poziomami podstawowymi a określonymi typami przecieku i koniecznością reoperacji (znaczenie kliniczne). Ponadto w piśmiennictwie przedstawiono tylko cztery badania obejmujące niewielką liczbę pacjentów 1,2,3,4.

3. Cele próby i hipoteza

Podstawowym pytaniem badawczym jest to, czy poziom MMP-9 zmienia się po wykluczeniu tętniaka wewnątrznaczyniowego oraz jaka jest krzywa poziomu aktywnego stężenia MMP-9 w pierwszym roku po zabiegu. Stawiamy hipotezę, że poziom aktywnego stężenia MMP-9 powinien spadać, jednak może to zależeć od innych czynników.

Drugorzędne pytania badawcze to:

1. Jaka jest rola stężenia MMP-9 w surowicy krwi przed leczeniem u pacjenta z AAA? Postawiliśmy hipotezę, że przedoperacyjne poziomy MMP-9 w surowicy powinny być predyktorem jego czułości w wykrywaniu przecieku okołoprotezowego w obserwacji pooperacyjnej.
2. Jaka jest rola stężenia MMP-9 w surowicy jako biomarkera wczesnego skutecznego wykluczenia tętniaka? Stawiamy hipotezę, że poziomy MMP-9 w surowicy we wczesnym okresie pooperacyjnym (pierwszy tydzień i jeden miesiąc) mogą być biomarkerem pomyślnego wykluczenia tętniaka
3. Jaka jest rola stężenia MMP-9 w surowicy w różnicowaniu typów przecieku okołoprotezowego? Postawiliśmy hipotezę, że różne poziomy MMP-9 w surowicy można znaleźć u pacjentów z różnymi typami przecieku okołoprotezowego.
4. Jaka jest rola poziomu MMP-9 w surowicy po ponownej interwencji z powodu obecnego przecieku okołoprotezowego? Postawiliśmy hipotezę, że poziom przecieku okołoprotezowego powinien się zmniejszyć po pomyślnym ponownym leczeniu
5. Jaka jest rola stężenia MMP-9 w surowicy jako predyktora powiększenia worka tętniaka? Postawiliśmy hipotezę, że stężenie MMP-9 w surowicy we wczesnym okresie pooperacyjnym (do jednego miesiąca) może korelować z powiększeniem worka u pacjenta bez widocznego przecieku okołoprotezowego.

4. Projekt studium 4.1. Rejestracja pacjentów i gromadzenie danych Badanie BIOLEAK ma stać się badaniem wieloośrodkowym. Minimalnym wymogiem udziału ośrodka w tym badaniu jest wykonanie procedur EVAR oraz posiadanie laboratorium zdolnego do oznaczania stężenia MMP - 9 w surowicy. Ośrodek, który wyrazi zgodę na współpracę, powinien kontrolować chorych pod kątem MSCT i USG co najmniej cztery razy w pierwszym roku, a następnie co najmniej raz w roku. W tym samym czasie z tymi badaniami kontrolnymi należy oznaczyć poziom MMP-9 w surowicy. Preferowana metoda pomiaru jest podana poniżej; zachęca się jednak każdy ośrodek do udziału w badaniu własną dostępną metodą po uprzednim powiadomieniu i potwierdzeniu przez ośrodek wiodący.

Wszyscy uczestnicy badania przejdą 5 badań USG i 5 badań MSCT w pierwszym roku uczestnictwa. Zarówno MSCT, jak i USG należy wykonać przed zabiegiem, przed wypisem po zabiegu, jeden, sześć i dwanaście miesięcy po zabiegu. Wszystkie przedoperacyjne i pooperacyjne zdjęcia kontrolne anatomiczne oraz ocena ultrasonograficzna powinny być wykonywane przez najbardziej doświadczony personel współpracującego ośrodka. Oceny ultrasonograficznej należy dokonywać szeroko stosowaną techniką Color duplex. Ocenę obrazu MSCT należy przeprowadzić przy użyciu technik przetwarzania końcowego i analizy linii środkowej. Kontrolne badania MSCT należy wykonać zgodnie z protokołem ośrodka uczestniczącego.

Próbki krwi do oznaczenia stężenia MMP - 9 w surowicy jako biomarkera wykluczenia tętniaka należy pobrać w pięciu punktach czasowych w pierwszym roku i analizować indywidualnie w laboratorium uczestniczącego ośrodka: 1-3 dni przed zabiegiem, 2-7 dni po leczeniu, jeden, sześć i dwanaście miesięcy po leczeniu. Próbkę krwi należy pobrać tego samego dnia, w którym wykonuje się badanie USG i/lub MSCT. Minimalne wymagania do udziału w badaniu to oznaczenie poziomu MMP-9 w surowicy, jednak uczestniczący ośrodek może również uwzględnić w analizie: metaloproteinazy macierzy i inhibitory (MMP-1,2,3,7,10, TIMP-1) . Analizowana metoda powinna być zgodna z możliwościami uczestniczącego ośrodka, podczas gdy wiodący ośrodek Kliniki Chirurgii Naczyniowej i Wewnątrznaczyniowej Serbskiego Centrum Klinicznego będzie mierzyć poziom MMP-9 w surowicy za pomocą Fluorokiny E (Human Active MMP-9 Fluorescent Assay). Proces pobierania i przechowywania materiału został zaproponowany przez producenta (R&D Systems).

Krew żylna zostanie pobrana przez nakłucie żyły łokciowej i zebrana do buforowanego heparyną pojemnika próżniowego do osocza. Dokładnie 30 min po pobraniu krew zostanie odwirowana (15 min, 1000 g, 4°C) i wiele podwielokrotności będzie przechowywanych dokładnie 1 h po pobraniu w temperaturze < -20°C.

Jedna próbka więcej z każdej wizyty powinna być przechowywana przez co najmniej 12 miesięcy do dodatkowej analizy, jeśli to konieczne.

Próbki przedoperacyjne, wypisowe i miesięczne kontrolne od każdego pacjenta będą mierzone w tym samym czasie w identyczny sposób, aby mieć taką samą kalibrację i odczynnik.

Dla ośrodków współpracujących: Stosowanie tego samego procesu pobierania i przechowywania próbek oraz obliczania wyników wpłynie na jakość wyników. Jest to jednak warunek udziału w badaniu fakultatywny i wszystkie ośrodki powinny stosować własne metody, a ośrodek wiodący powinien być poinformowany o różnicach w tym procesie.

4.2. Szczegółowy opis zbierania danych

Pacjent spełniający kryteria włączenia zostanie wybrany i po podpisaniu formularza zgody zostanie włączony do badania. Lekarz prowadzący zgłosi wybranego pacjenta poprzez wypełnienie formularza włączenia oraz formularza danych demograficznych i przesłanie ich do ośrodka wiodącego.

FORMULARZ WŁĄCZENIA należy wypełnić i przesłać do ośrodka badawczego wraz z FORMULARZEM DANYCH DEMOGRAFICZNYCH faksem (+381113065177). Formularz ten będzie zawierał podstawowe informacje anatomiczne dotyczące anatomii pacjenta związane z powodzeniem zabiegu. Wszystkie dane dotyczące cech anatomicznych leczonego tętniaka powinny być oceniane przez operującego chirurga lub radiologa lub doświadczonego członka zespołu za pomocą oprogramowania do analizy linii centralnej. Rozległość procesu tętniaka należy określić zgodnie z planowaną lokalizacją LZ w strefie biodrowej. Naczynia poboczne, które są drożne i mają średnicę większą niż 1 mm, należy policzyć za pomocą szczegółowej analizy obrazowej. Zakładamy, że liczba naczyń obocznych może wpływać na poziom MMP-9 w okresie pooperacyjnym i kontrolnym. Z pewnością liczba tych naczyń mogła mieć wpływ na częstość występowania endoelak typu II. Przy wypełnianiu formularza „tętnicę krezkową dolną” należy zaokrąglić lub zaznaczyć „X”, aw pustym wierszu podać liczbę drożnych tętnic nerkowych, podbrzusznych lub dodatkowych, które mają zostać wykluczone. Średnicę szyjki należy mierzyć w kierunku od wewnętrznej do wewnętrznej, natomiast w przypadku szyjki niecylindrycznej należy podać największą wartość. Długość tętniaka należy mierzyć od tętnicy nerkowej dolnej do końca dystalnego LZ, zarówno po stronie lewej, jak i prawej. Długość szyi jest definiowana tylko jako długość strefy mocowania, a nie całej szyi, która w przypadku długich szyjek stożkowych może być inna. Konfigurację szyi należy ocenić na podstawie analizy linii środkowej i wybrać jedną z oferowanych konfiguracji. Ważne jest, aby odróżnić szyjki cylindryczne od niecylindrycznych. Kątowanie szyi z aortą nadnerkową i workiem tętniakowym należy mierzyć oddzielnie. Skrzeplinę i zwapnienia ciemieniowe należy wyrazić w procentach obwodu i podać średnicę o największej grubości. Największą średnicę tętniaka, najwęższy prześwit aorty oraz prześwit aorty na poziomie rozwidlenia należy podać w mm. Średnice tętnicy biodrowej wspólnej należy mierzyć na trzech poziomach, w części początkowej, środkowej i dystalnej na poziomie rozwidlenia biodrowego i wyrażać w mm. Kątowanie kości biodrowej należy mierzyć między tętniakiem a proksymalną linią środkową kości biodrowej. Na końcu FORMULARZA WŁĄCZENIA należy podać nazwę szpitala i adres e-mail odpowiedniego lekarza.

FORMULARZ DANYCH DEMOGRAFICZNYCH należy przesłać razem z FORMULARZEM WŁĄCZENIA. W tej postaci należy odnotować obecność chorób współistniejących wraz z wiekiem, płcią, wcześniejszymi zabiegami chirurgicznymi i aktywną terapią medyczną.

Po przesłaniu tych formularzy pacjent zostanie włączony do badania na zasadzie zamiaru leczenia, a lekarz prowadzący zostanie poinformowany o NUMERZE WŁĄCZENIA PACJENTA. Zabieg należy zaplanować im szybciej tym lepiej.

FORMULARZ ZABIEGU należy wypełnić w pewnym zakresie po zabiegu, a drugą część w dniu wypisu. Należy podać datę zabiegu i numer włączenia pacjenta. Numer włączenia zostanie już wysłany e-mailem z ośrodka badawczego (Klinika Chirurgii Naczyniowej i Wewnątrznaczyniowej, Serbskie Centrum Kliniczne). Należy podać nazwisko chirurga operującego i jego asystenta. Konfiguracja wybranego i wszczepionego stent-graftu powinna być podana w nazwanych rzędach (średnica stent-graftu proksymalnego, średnica stent-graftu dystalnego). Liczba użytych przedłużeń nie powinna być wliczana do tułowia i kończyny przeciwnej jako niezbędnego minimum, natomiast konfiguracja aorta-uni powinna być potwierdzona przez „yer” lub „no”. Wszystkie dodatkowe zabiegi wykonywane w celu zmniejszenia wskaźnika przecieku okołoprotezowego powinny być oznaczone. Jeżeli wykonywane są dodatkowe czynności, należy to zaznaczyć w rubryce pozostawionej na uwagi. Angio kontrolne śródoperacyjne po wykonaniu zabiegu całościowego powinno być wykonane jak zwykle we współpracującym ośrodku, a wynik powinien zostać oceniony przez chirurga operującego. Jeśli nie ma pewności co do przecieku okołoprotezowego typu II, należy go oznaczyć jako prawdopodobnie. Jeżeli chirurg operujący jest pewien, należy to zaznaczyć jako oczywiste. Należy zaznaczyć inne środki zmniejszające prawdopodobieństwo przecieku okołoprotezowego po wykonaniu kontrolnego angio. Wyniku angio po dodatkowych zabiegach nie należy umieszczać w karcie zabiegu, jednak ewentualne uwagi należy wpisać w rubryce przeznaczonej na uwagi. W dniu wypisu należy odnotować wszystkie wewnątrzszpitalne pooperacyjne leczenie przeciwzakrzepowe, powikłania, wynik, dodatkowe procedury i długość pobytu w szpitalu.

FORMULARZ KONTROLNY ma na celu gromadzenie w jednym miejscu danych dotyczących ultrasonografii, badań kontrolnych MSCT oraz poziomu MMP -9 w surowicy podczas wszystkich pięciu zaplanowanych wizyt. Ponieważ jednak proces obliczania poziomu MMP-9 w surowicy zwykle wymaga przechowywania i zbierania próbek do momentu użycia całego zestawu, może to spowodować opóźnienie w zakończeniu obserwacji. Dodatkowo wyniki miesięcznej obserwacji będą przedmiotem analizy pośredniej. W tym celu konieczne jest dwukrotne przesłanie niniejszego formularza faksem. Pierwszy raz po skompletowaniu wyników przedoperacyjnych, przy wypisie i miesięcznym badaniu kontrolnym poziomu MMP - 9 w surowicy z analizą USG i MSCT. Drugi raz to zebranie pełnych danych z okresu jednego roku obserwacji. Przez cały ten czas ten i wszystkie inne formularze należy przechowywać wraz z innymi formularzami w oficjalnej dokumentacji medycznej pacjenta.

4.3. Schemat blokowy

W pierwszym uczestniczącym roku u każdego pacjenta odbędzie się pięć wizyt studyjnych, jak pokazano na poniższym schemacie blokowym.

MMP9 ULTRASONOGRAFIA MSCT PRZEDOPERACJA X X X PRZY WYPISIE (2-7 dni) X X X JEDEN MIESIĄC X X X SZEŚĆ MIESIĘCY X X X JEDEN ROK X X X W celu centralnego gromadzenia danych wszystkie cztery formularze danych należy przesłać faksem do Kliniki Chirurgii Naczyniowej i Wewnątrznaczyniowej, Serbskie Centrum Kliniczne, +381 11 30565177.

4.4. Miary wyników Podstawową miarą wyników są poziomy MMP - 9 w surowicy w jeden, sześć i dwanaście miesięcy po leczeniu oraz ich związek z danymi anatomicznymi, demograficznymi i związanymi z zabiegiem. Zdarzenia związane z wynikami klinicznymi obejmują różne rodzaje przecieków okołoprotezowych. Drugorzędnym wynikiem jest korelacja różnych rodzajów przecieków okołoprotezowych z poziomami MMP-9 w surowicy.

5. Aspekty bezpieczeństwa

Niniejsze badanie ma charakter czysto obserwacyjny i nie wiąże się z żadnym klinicznym ryzykiem powikłań po zabiegu naprawy tętniaka naczyniowego. Łącznie podczas wszystkich pięciu wizyt w pierwszym roku zostanie pobrane około 30 ml krwi do analizy surowicy. Metody obrazowania ultrasonograficznego i MSCT są nieinwazyjnymi technikami, które są częścią regularnej obserwacji po naprawie tętniaka wewnątrznaczyniowego.

6. Analiza statystyczna i wielkość próby

6.1. Uzasadnienie wielkości próby i metody statystyczne Niniejsze badanie ma na celu włączenie 150 pacjentów z różnych ośrodków o dużej objętości w okresie rekrutacji wynoszącym 2 lata. Poziomy MMP-9 w surowicy będą porównywane między pacjentami i między różnymi wizytami przy użyciu modeli regresji logistycznej. Interakcje między poziomami MMP-9 a różnymi typami przecieków okołoprotezowych zostaną zbadane w analizach podgrup. Przeanalizowana zostanie również interakcja między danymi anatomicznymi, demograficznymi i proceduralnymi a poziomami MMP-9 w surowicy, wielkością worka tętniaka i obecnością przecieku okołoprotezowego.

6.2. Analiza pośrednia Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona po zakończeniu miesięcznej obserwacji pierwszych 30 pacjentów w celu sprawdzenia poziomu MMP - 9 w surowicy i ewentualnych trudności z obliczeniem.

7. Względy etyczne

Badania ultrasonograficzne i MSCT wyszczególnione w protokole są częścią rutynowego postępowania klinicznego u pacjentów przed i po EVAR bez znanych działań niepożądanych u pacjentów bez przeciwwskazań. Z wyjątkiem pobierania krwi nie wykonuje się badań inwazyjnych. Zidentyfikowanie korzyści płynących z poziomu MMP-9 w surowicy jako biomarkera przecieku okołoprotezowego mogłoby przyczynić się do lepszego wykrywania przecieku okołoprotezowego oraz zmniejszenia kosztów i skuteczności obserwacji. Będzie wspierać wybór różnych protokołów obserwacji indywidualnie dla każdego pacjenta.

Udział w badaniu BIOLEAK jest całkowicie dobrowolny. Kwalifikujący się pacjenci są informowani o badaniu przez badaczy i otrzymują pisemne informacje o pacjencie. Pacjenci chcący wziąć udział w badaniu muszą przedstawić pisemną świadomą zgodę na udział. Uczestnicy badania zachowują prawo do cofnięcia zgody na udział w badaniu w dowolnym momencie po wyrażeniu wstępnej zgody, bez żadnych konsekwencji dla postępowania klinicznego i standardu otrzymanej opieki. Jeśli pacjent cofnie zgodę lub nie chce uczestniczyć w procesie obserwacji (odmowa pobrania krwi lub powtórnego badania MSCT lub USG), w całościowej analizie należy wykorzystać dostępne dane.

8. Kierowanie badaniem 8.1. Zarządzanie badaniem i ośrodki uczestniczące Badanie to jest prowadzone przez Klinikę Chirurgii Naczyniowej i Wewnątrznaczyniowej Serbskiego Centrum Klinicznego (kierownik naukowy prof. dr Lazar Davidovic). Jego serbska faza jest częścią projektu badań naukowych (nr 175008) wspieranego przez Ministerstwo Edukacji i Nauki Republiki Serbii. Ośrodki współpracujące są w tej chwili w trakcie przystępowania do badania.

Do udziału w tym badaniu zaproszone są wszystkie ośrodki przeprowadzające wewnątrznaczyniowe wykluczenie tętniaków aorty brzusznej podnerkowej, dysponujące dostępnym zapleczem obrazowym, ultrasonograficznym i laboratoryjnym. Lekarze, którzy włączą pacjentów do badania BIOLEAK, będą działać jako współbadacze i uczestniczyć jako autorzy w powstałych publikacjach. Ośrodki chętne do udziału zgłoszą się poprzez wypełnienie REGULAMINU CENTRUM WSPÓŁPRACY i wysłanie go do prowadzącego badacza - prof. dr Lazara Davidovica na adres davidovic.lazar@gmail.com. W tej formie możliwe i zachęcające jest określenie wielu operatorów, ultrasonografów i lekarzy czytających MSCT.

Jest to badanie zainicjowane przez badacza. Główny badacz i współbadacze będą mieli nieograniczony dostęp do danych. Lokalni badacze w uczestniczących ośrodkach będą regularnie spotykać się z głównym badaczem i współbadaczami w celu omówienia postępów rekrutacji i oceny jakości uzyskanych danych. Główny badacz, współbadacze, lokalna komisja etyczna lub jakikolwiek inny organ nadzorczy mogą w dowolnym momencie przeprowadzać audyty lub inspekcje lokalnych ośrodków badawczych. Komitet sterujący ds. danych zostanie utworzony, gdy to badanie stanie się wieloośrodkowe.

8.2. Przechowywanie i ochrona danych Dokumentacja danych każdego uczestnika badania zostanie sporządzona poprzez wypełnienie formularzy elektronicznych i przesłana faksem do ośrodka badawczego BIOLEAK w Klinice Chirurgii Naczyniowej i Wewnątrznaczyniowej Serbskiego Centrum Klinicznego. Próbki krwi będą osobno analizowane w każdym uczestniczącym ośrodku, gdzie będą przechowywane i przechowywane zgodnie z lokalnymi przepisami. W przypadku wycofania zgody w dowolnym momencie po włączeniu do badania, wszelkie próbki krwi pobrane od pacjenta należy zniszczyć. Wszelkie wyniki uzyskane z analizy tych próbek przed cofnięciem zgody mogą zostać wykorzystane do celów badawczych.