ARDS 치료제로서의 아스피린(STAR): 2상 무작위 통제 시험 (STAR)

ARDS의 새로운 치료법으로서 아스피린의 역할.

아스피린은 사이클로옥시게나제 효소를 억제하여 트롬복산 A2(TxA2) 및 아라키돈산으로부터의 전 염증성 프로스타글란딘을 포함한 지질 매개체의 형성을 방지합니다. TxA2는 혈소판 탈과립 및 응집에 필요합니다. 아라키돈산으로부터 프로-염증성 프로스타글란딘의 생산은 싸이토카인, 성장인자 및 리포다당류(LPS)를 포함한 세균 생성물에 의해 염증 및 내피 세포에서 유도되는 효소인 사이클로옥시게나제-2(COX-2)에 의해 매개됩니다. 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 COX-2 활성화의 주요 하류 전 염증 생성물입니다. 이는 세포내 순환 아데노신 모노포스페이트(cAMP)를 증가시키고, NFκB의 핵 전좌를 유도하여 TNFα 및 IL-8을 포함하는 많은 전염증성 사이토카인의 생성을 유도하기 위해 국소 염증 및 실질 세포에서 자동 및 측분비 방식으로 작용할 수 있습니다. 아스피린은 또한 리폭신(ATL이라고도 알려진 아스피린 유발 15-에피-리폭신 A4)의 생산을 유도할 수 있습니다. 리폭신은 백혈구의 리폭신 A4 수용체(LXA4R)를 통해 작용하여 자유 라디칼 형성을 억제하고 전염증성 전사 인자 AP-1 및 NFκB의 활성화를 감소시키는 아라키돈산에서 파생된 항염증 에이코사노이드 그룹입니다. ARDS의 발달에 관여합니다.

가설.

아스피린 치료는 안전하며 성인 ARDS 환자의 중요한 대리 임상 결과를 개선합니다.

시험 목표.

ARDS 치료제로 아스피린에 대한 무작위, 이중 맹검, 할당 은폐, 위약 대조 2상 시험을 수행합니다.

폐 및 전신 염증 반응, 상피 및 내피 기능, 손상 및 지질 염증 매개체에 대한 아스피린의 생물학적 효과를 연구합니다.

인구.

환자는 매일 전향적으로 선별 검사를 받게 됩니다. ARDS가 있는 모든 환자는 스크리닝 로그에 입력됩니다. 환자가 모집되지 않은 경우 이유가 기록되어 CONSORT 지침(www.consort-statement.org)에 따라 연구를 보고할 수 있습니다. 일상적으로 수집된 환자 인구 통계도 이러한 환자에 대해 수집됩니다. 이를 통해 연구 모집단이 전체 환자 코호트를 대표하는지 확인할 수 있습니다. 우리는 ARDS 환자를 선별하고 식별하기 위한 확립되고 효과적인 시스템을 갖추고 있습니다.

정보에 입각한 동의 절차.

이 연구는 헬싱키 선언에 기원을 둔 윤리적 원칙에 따라 수행될 것입니다. 수석 시험자(CI)는 각 환자 또는 법적 대리인이 임상시험 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 하도록 할 책임이 있습니다. 적절한 훈련을 받은 의사나 간호사가 동의할 수 있습니다. 시험 데이터 수집 및 시험 약물 투여 전에 사전 동의 문서에 적절한 서명과 날짜를 확보해야 합니다. 동의하지 않으면 환자를 시험에 무작위로 배정할 수 없습니다.

조건의 무력화 특성으로 인해 참가자로부터 사전 정보에 입각한 동의를 얻는 것이 불가능합니다. 이 상황에서 개인 법률 대리인 또는 전문 법률 대리인으로부터 정보에 입각한 동의를 구해야 합니다.

개인 법정대리인 동의.

정보에 입각한 동의는 친척, 파트너 또는 친한 친구일 수 있는 환자의 개인 법적 대리인(LR에 따라)으로부터 구해야 합니다. Per LR은 담당 임상의 또는 연구팀 구성원으로부터 임상시험에 대한 정보를 받고 첨부된 PIS(참가자 정보 시트)와 함께 Per LR에 대한 커버링 진술서 사본을 제공받고 다음과 같은 의견을 제시하도록 요청받을 것입니다. 환자가 그러한 의학 연구에 참여하는 것을 반대할지 여부. Per LR이 환자가 시험 참여에 반대하지 않는다고 결정하는 경우 환자는 Per LR 동의서 사본 2부에 서명하도록 요청받게 되며 동의를 받는 사람이 부서할 것입니다. Per LR은 서명된 동의서 사본 한 부를 보관합니다. 두 번째 사본은 복사되어 환자의 의료 기록에 보관되며 원본은 시험 사이트 파일에 보관됩니다.

전문법정대리인 동의서입니다.

환자가 정보에 입각한 동의를 할 수 없고 Per LR이 없기 때문에 임상시험 수행과 관련이 없는 의사가 전문 법률 대리인(Prof LR) 역할을 할 수 있습니다. 담당 임상의 또는 연구팀 구성원이 의사에게 시험에 대해 알리고 PIS 사본을 제공합니다. 의사가 환자가 임상시험에 참여하기에 적합하다고 판단하는 경우 전문 법률 대리인 동의서 2부에 서명해야 합니다. 의사는 서명된 동의서 사본 한 부를 보관합니다. 두 번째 사본은 복사되어 환자의 의료 기록에 보관됩니다. 원본은 평가판 사이트 파일에 보관됩니다.

소급 환자 동의.

환자가 시험의 세부 사항을 이해할 수 있는 능력을 회복하면 담당 임상의 또는 연구팀 구성원이 시험 참여에 대해 환자에게 알립니다. 담당 임상의 또는 연구팀 구성원은 환자와 연구에 대해 논의하고 환자는 보관할 PIS 사본을 받게 됩니다. 환자는 시험 참여에 대한 동의를 요청받고 동의서를 받는 사람이 부서할 계속 양식에 2개의 사본에 서명해야 합니다. 환자는 서명된 동의서 사본 한 부를 보관합니다. 두 번째 사본은 복사되어 환자의 의료 기록에 보관되며 원본은 시험 사이트 파일에 보관됩니다.

계속에 대한 동의를 얻지 못한 경우에는 법정대리인의 동의가 유효합니다. 환자가 동의를 거부하는 경우, 해당 시점까지 수집된 데이터의 사용 및 임상시험 데이터에 대한 의료기록 열람에 대한 허가를 환자에게 요청합니다.

동의 철회.

환자는 언제든지 편견 없이 임상시험을 철회하거나(Per LR 또는 Prof LR에 의해) 철회될 수 있으며 해당 시점까지 수집된 데이터를 사용하기 위해 동의를 요청합니다. 환자 또는 Per LR이 치료 기간 동안 시험 약물의 종료를 요청하는 경우, 약물은 중단되지만 환자는 시험의 일부로 계속 추적됩니다. 환자 또는 Per LR이 시험 치료 중 동의를 철회하는 경우 시험 약물은 중단되지만 시험과 관련된 데이터에 대한 의료 기록에 대한 액세스 권한을 구합니다. 환자 또는 Per LR이 임상시험 치료 완료 후 임상시험을 중단하고자 하는 경우 임상시험 데이터에 대한 의료 기록에 대한 접근 권한을 요청합니다.

무작위화.

STAR 연구의 환자는 다른 비 CTIMP 연구에 공동 등록할 자격이 있으며 이는 사례별로 결정됩니다.

무작위화 절차.

임상 시험 약사에게는 CTU에서 생성한 무작위 배정 일정이 제공됩니다. 정보에 입각한 동의 후 연구원은 무작위 배정 일정에 따라 다음 일련 번호를 할당할 임상 시험 약사에게 연락합니다. 무작위화는 승압제 사용에 따라 계층화됩니다. 임상시험 약사가 시험약을 조제합니다. 연구 약물은 지역 약국 지침에 따라 분배됩니다. 아스피린과 위약 연구 약물은 동일한 모양을 갖습니다. 연구원은 모집된 환자를 CTU에 등록합니다.

맹검 해제를 위한 연구 절차.

연구 치료에 대한 지식이 피험자의 적절한 임상 관리 또는 복지를 위해 필수적인 경우 조사자 또는 치료 의사는 응급 상황에서 참가자의 치료 할당을 눈가림 해제할 수 있습니다. 치료하는 임상의가 응급 눈가림 해제를 필요로 하는 경우 근무 시간 중에 Royal Victoria 병원의 임상 시험 약사에게 연락해야 하며, 근무 시간 외에는 벨파스트 건강 및 사회 관리 신탁(Belfast Health and Social Care Trust)의 대기 중인 약사에게 응급 눈가림 해제를 요청해야 합니다. 그 후 환자가 안정되면 긴급 연락 전화 번호를 통해 연락할 수 있는 CI 또는 공동 조사자에게 연락하기 위해 모든 합당한 노력을 기울여야 합니다. 맹검 해제 날짜와 이유는 CRF에 기록되어야 합니다.

연구 약물

치료 요법.

피험자는 최대 14일 동안 무작위로 아스피린 75mg 캡슐 또는 위약 캡슐을 장내 투여받게 됩니다. 주제는 다양한 크기의 블록을 사용하여 1:1 비율로 무작위 배정됩니다. 연구 약물의 첫 번째 용량은 무작위 배정 후 4시간 이내에 이상적으로 투여되며 후속 용량은 다음 달력일부터 가능한 한 오전 10시에 가깝게 투여됩니다.

약물 순응도를 연구합니다.

연구 약물의 모든 누락은 준수를 모니터링하기 위해 CRF에 기록됩니다.

약물 책임을 연구합니다.

임상 시험 약사는 날짜, 수량, 로트 번호 및 만료 날짜를 포함하여 ICU에서 환자에게 조제된 연구 약물의 기록을 유지할 책임이 있습니다. 약물 투여는 환자의 처방 차트에 기록됩니다.

약물 반환 및 파괴를 연구합니다.

치료 기간이 끝나면 사용하지 않은 남은 약은 병원 약국으로 반환됩니다. 시험약의 폐기는 약국 부서의 표준 운영 절차(SOP) 및 병원 폐기물 관리 정책에 따라 이루어집니다. 파기 기록이 남게 됩니다.

표준화된 관리.

모든 환자는 영양, 항생제 정책, 수액 관리 및 이유와 관련하여 표준화된 관리를 받게 됩니다. 환자는 이상적인 체중 kg당 6ml의 일회 호흡량을 목표로 하는 표준화된 기계 환기 프로토콜을 사용하여 관리됩니다.

현지 가이드라인에 근거한 표준화된 치료가 제공되는 단일 센터에서 연구가 진행되기 때문에 중환자에게 제공되는 다른 치료의 영향이 최소화될 것입니다.

데이터 수집 및 기록.

개별 환자에 대한 모든 데이터는 CI 또는 위임된 지명자가 수집하여 CRF에 기록합니다. CRF는 CRF 제출 일정에 따라 CTU에 제출해야 합니다.

CRF에서 환자 식별은 무작위화 및 이니셜 시점에 할당된 고유한 피험자 번호를 통해 이루어집니다. 데이터는 환자가 임상시험에 참가하는 것으로 간주되는 시점부터 병원에서 퇴원할 때까지 수집됩니다.

제출된 데이터는 완전성을 위해 검토되고 안전한 백업 사용자 지정 데이터베이스에 입력됩니다. 데이터 안전 및 무결성을 보장하고 데이터 보호법 1998을 준수하기 위해 주의를 기울일 것입니다.

데이터 검열은 무작위 배정 후 90일 후에 발생합니다.

교육 문제.

정확하고 완전하며 신뢰할 수 있는 데이터를 보장하기 위해 CTU는 다음을 수행합니다.

• 우편, 전화 및/또는 팩스로 시험 담당자와 상담할 수 있어야 합니다.
• CRF 데이터를 검토 및 평가하고 데이터 수집 오류를 감지하고 데이터 검증을 요청합니다.

데이터 관리.

CRF를 CTU에 제출한 후 데이터는 CTU SOP에 따라 처리됩니다. 데이터를 명확히 하거나 누락된 정보를 요청하기 위해 필요한 경우 사이트 직원을 위한 데이터 쿼리가 생성됩니다. 지정된 현장 직원은 2주 이내에 이러한 질문에 응답해야 하며 CI/위임 직원이 검토하고 서명한 후 CTU로 다시 보내야 합니다. 수정된 정보는 연구 데이터베이스에 입력됩니다. 서명된 데이터 쿼리 양식의 사본은 조사 사이트에서 CRF와 함께 보관해야 합니다.

데이터 저장고.

모든 필수 문서 및 시험 기록은 적용 가능한 규제 요구 사항에 따라 CI에 의해 저장되며 저장된 정보에 대한 액세스는 승인된 직원으로 제한됩니다.

통계적 고려 사항.

표본의 크기.

1차 결과 측정은 7일째 아스피린과 위약 치료군 사이의 OI 차이입니다. ARDS에서 최근 완료된 임상 시험의 데이터를 기반으로 ARDS 환자의 7일째 평균(표준 편차; SD) OI 62 (51) cmH2O/kPa입니다. 56명의 피험자(각 그룹에서 28명)의 샘플 크기는 그룹 간 OI에서 39 cmH2O/kPa의 임상적으로 유의한 차이를 감지하기 위해 0.05의 양측 유의 수준에서 80% 검정력을 갖습니다. 비슷한 크기의 이전 2상 연구에서 우리는 개입이 이 크기의 치료 효과를 달성할 수 있음을 확인하는 비슷한 크기의 OI 변화를 입증할 수 있음을 발견했습니다.

후속 조치에 대한 인출이나 손실이 거의 없을 것으로 예상하지만 샘플 크기 계산에서 이를 허용했습니다. ARDS에서 심바스타틴에 대한 이전 단일 센터 연구에서는 철회가 없었습니다. ICU 환자(PAC-Man)의 폐동맥 카테터에 대한 다기관 영국 연구에서 후속 조치를 위해 손실된 환자는 없었으며 역량 회복 후 동의를 철회한 환자는 3%에 불과했습니다. 이것은 우리 지역 데이터와 일치합니다. 따라서 탈락률은 5%로 추정되었으며 연구에는 총 60명의 환자(각 그룹당 30명)가 필요합니다.

통계 분석.

지속적으로 분포된 결과의 경우, 그룹 간 차이는 독립적인 샘플 t-테스트 및 변수를 정규성으로 변환하는 공분산 분석 또는 해당하는 경우 비모수 등가물을 사용하여 테스트됩니다. 범주형 변수에는 카이제곱 검정(또는 피셔의 정확 검정)이 사용됩니다. 아스피린 내성이 있는 것으로 확인된 환자를 제외한 2차 분석도 수행됩니다. 이 연구는 모든 무작위 환자가 분석에 포함되도록 치료 의도로 분석될 것입니다. 0.05의 p 값은 유의한 것으로 간주됩니다.

측정된 생물학적 마커의 변화와 생리학적 및 임상적 결과 사이의 상관관계는 Pearson(또는 Spearmans) 상관 계수를 포함하는 적절한 그래픽 및 통계 방법으로 평가됩니다.

시험 종료 시 단일 최종 분석이 계획됩니다.