ASpirin come trattamento per ARDS (STAR): uno studio di controllo randomizzato di fase 2 (STAR)

Il ruolo dell'aspirina come nuova terapia per l'ARDS.

L'aspirina inibisce gli enzimi ciclo-ossigenasi, prevenendo quindi la formazione di mediatori lipidici tra cui il trombossano A2 (TxA2) e le prostaglandine pro-infiammatorie dall'acido arachidonico. TxA2 è necessario per la degranulazione e l'aggregazione piastrinica. La produzione di prostaglandine pro-infiammatorie dall'acido arachidonico è mediata dalla cicloossigenasi-2 (COX-2), un enzima indotto nelle cellule infiammatorie ed endoteliali da citochine, fattori di crescita e prodotti batterici incluso il lipopolisaccaride (LPS). La prostaglandina E2 (PGE2) è un prodotto pro-infiammatorio chiave a valle dell'attivazione della COX-2. Può agire in modo auto e paracrino sulle cellule infiammatorie e parenchimali locali per aumentare l'adenosina monofosfato ciclico intracellulare (cAMP), guidare la traslocazione nucleare di NFκB e quindi la produzione di molte citochine pro-infiammatorie, tra cui TNFa e IL-8. L'aspirina può anche indurre la produzione di una lipossina (15-epi-lipossina A4 innescata dall'aspirina, nota anche come ATL). Le lipoxine sono un gruppo di eicosanoidi antinfiammatori derivati ​​dall'acido arachidonico che agiscono tramite il recettore della lipossina A4 (LXA4R) sui leucociti per inibire la formazione di radicali liberi e ridurre l'attivazione dei fattori di trascrizione proinfiammatori AP-1 e NFκB, che sono tutti implicato nello sviluppo dell'ARDS.

Ipotesi.

Il trattamento con aspirina è sicuro e migliora importanti esiti clinici surrogati nei pazienti adulti con ARDS.

Obiettivi della prova.

Condurre uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, allocazione nascosta, controllato con placebo sull'aspirina come trattamento per l'ARDS.

Studiare gli effetti biologici dell'aspirina sulle risposte infiammatorie polmonari e sistemiche, sulla funzione epiteliale ed endoteliale e sui mediatori dell'infiammazione lipidica e del danno.

Popolazione.

I pazienti saranno sottoposti a screening prospettico quotidiano. Tutti i pazienti con ARDS verranno inseriti in un registro di screening. Se il paziente non viene reclutato, il motivo verrà registrato, questo assicurerà che lo studio possa essere riportato in linea con le linee guida CONSORT (www.consort-statement.org). Verranno raccolti anche i dati demografici dei pazienti raccolti di routine su questi pazienti. Ciò consentirà il confronto per identificare che la popolazione dello studio è rappresentativa della coorte complessiva di pazienti. Disponiamo di un sistema consolidato ed efficace per lo screening e l'identificazione dei pazienti con ARDS.

Procedura di consenso informato.

Lo studio sarà condotto in accordo con i principi etici che hanno la loro origine nella Dichiarazione di Helsinki. Il ricercatore capo (CI) è responsabile di garantire che ogni paziente o un rappresentante legale fornisca il consenso informato per la partecipazione allo studio. Un medico o un infermiere adeguatamente formato può richiedere il consenso. Firme e date appropriate devono essere ottenute sulla documentazione del consenso informato prima della raccolta dei dati della sperimentazione e della somministrazione del farmaco sperimentale. Se non viene dato il consenso, un paziente non può essere randomizzato nella sperimentazione.

La natura invalidante della condizione preclude l'ottenimento del potenziale consenso informato da parte dei partecipanti. In questa situazione, il consenso informato sarà richiesto da un rappresentante legale personale o da un rappresentante legale professionale.

Consenso personale rappresentante legale.

Il consenso informato sarà richiesto al rappresentante legale personale del paziente (Per LR) che può essere un parente, un partner o un amico intimo. Il Per LR sarà informato della sperimentazione dal medico responsabile o da un membro del gruppo di ricerca e gli sarà fornita una copia della dichiarazione di copertura per il Per LR con allegata scheda informativa del partecipante (PIS) e gli sarà chiesto di esprimere un parere in merito se il paziente si opporrebbe a prendere parte a tale ricerca medica. Se il Per LR decide che il paziente non avrebbe obiezioni a partecipare alla sperimentazione, gli verrà chiesto di firmare due copie del modulo di consenso Per LR che sarà poi controfirmato dalla persona che accetta il consenso. Il Per LR conserverà una copia del modulo di consenso firmato. La seconda copia sarà fotocopiata e la fotocopia inserita nella cartella clinica dei pazienti mentre l'originale sarà conservato nell'archivio della sede della sperimentazione.

Consenso del rappresentante legale professionista.

Poiché il paziente non è in grado di fornire il consenso informato e non è disponibile alcun Per LR, può fungere da legale rappresentante professionale un medico estraneo allo svolgimento della sperimentazione (Prof. LR). Il medico sarà informato della sperimentazione dal medico responsabile o da un membro del gruppo di ricerca e gli verrà consegnata una copia del PIS. Se il medico decide che il paziente è idoneo per l'ingresso nella sperimentazione, gli verrà chiesto di firmare due copie del modulo di consenso del rappresentante legale professionale. Il medico conserverà una copia del modulo di consenso firmato. La seconda copia sarà fotocopiata e la fotocopia inserita nella cartella clinica del paziente; l'originale verrà conservato nel file del sito di prova.

Consenso retrospettivo del paziente.

I pazienti saranno informati della loro partecipazione alla sperimentazione dal medico responsabile o da un membro del gruppo di ricerca una volta che avranno riacquistato la capacità di comprendere i dettagli della sperimentazione. Il medico responsabile o un membro del gruppo di ricerca discuterà lo studio con il paziente e al paziente verrà consegnata una copia del PIS da conservare. Al paziente verrà chiesto il consenso a partecipare alla sperimentazione e a firmare due copie del modulo di consenso a continuare che sarà poi controfirmato dalla persona che accetta il consenso. Il paziente conserverà una copia del modulo di consenso firmato. La seconda copia sarà fotocopiata e la fotocopia inserita nella cartella clinica del paziente mentre l'originale sarà conservato nella cartella della sede della sperimentazione.

Qualora non si ottenga il consenso alla prosecuzione, rimarrà valido il consenso del legale rappresentante. Qualora il paziente rifiuti il ​​consenso, verrà richiesto al paziente il permesso di utilizzare i dati sino a quel momento raccolti e di accedere alla cartella clinica per i dati dello studio.

Revoca del consenso.

I pazienti possono ritirarsi o essere ritirati (da Per LR o Prof LR) dalla sperimentazione in qualsiasi momento senza pregiudizio e verrà richiesto il consenso all'utilizzo dei dati fino a quel momento raccolti. Se un paziente o Per LR richiede la cessazione del farmaco sperimentale durante il periodo di trattamento, il farmaco verrà interrotto ma il paziente continuerà a essere seguito nell'ambito della sperimentazione. Se un paziente o un Per LR ritira il consenso durante il trattamento di prova, il farmaco di prova verrà interrotto ma verrà richiesta l'autorizzazione per accedere alle cartelle cliniche per i dati relativi alla sperimentazione. Se un paziente o Per LR desidera ritirarsi dalla sperimentazione dopo il completamento del trattamento di prova, verrà richiesto il permesso di accedere alle cartelle cliniche per i dati della sperimentazione.

Randomizzazione.

I pazienti nello studio STAR sono idonei per il co-arruolamento in altri studi non CTIMP, questo sarà deciso caso per caso.

Procedura di randomizzazione.

Al farmacista degli studi clinici verrà fornito un programma di randomizzazione che è stato generato dal CTU. Dopo il consenso informato, il ricercatore contatterà il farmacista della sperimentazione clinica che assegnerà il successivo numero sequenziale secondo il programma di randomizzazione. La randomizzazione sarà stratificata in base all'uso di vasopressori. Il farmacista della sperimentazione clinica erogherà i farmaci sperimentali. Il farmaco in studio verrà dispensato secondo le linee guida della farmacia locale. L'aspirina e il farmaco in studio con placebo avranno un aspetto identico. Il ricercatore procederà quindi all'iscrizione presso il CTU del paziente arruolato.

Studiare le procedure per lo smascheramento.

Lo sperimentatore o il medico curante può sbloccare l'assegnazione del trattamento di un partecipante in caso di emergenza, quando la conoscenza del trattamento in studio è essenziale per l'appropriata gestione clinica o il benessere del soggetto. Se un medico curante richiede lo smascheramento di emergenza, deve contattare il farmacista degli studi clinici presso il Royal Victoria Hospital durante l'orario di lavoro o, se fuori dall'orario di lavoro, il farmacista di guardia del Belfast Health and Social Care Trust per lo smascheramento di emergenza. In seguito a ciò e una volta che il paziente è stabile, dovrebbero essere compiuti tutti gli sforzi ragionevoli per contattare l'IC o i co-ricercatori che saranno contattabili tramite un numero di telefono di contatto di emergenza. La data e il motivo dello smascheramento devono essere registrati nella CRF.

Farmaco in studio

Regime di trattamento.

I soggetti saranno randomizzati a ricevere una capsula di aspirina da 75 mg o una capsula di placebo per via enterale per un massimo di 14 giorni. I soggetti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 utilizzando blocchi di dimensioni variabili. La prima dose del farmaco in studio sarà idealmente somministrata entro 4 ore dalla randomizzazione e le dosi successive saranno il più vicino possibile alle 10:00 a partire dal giorno di calendario successivo.

Studia la compliance del farmaco.

Qualsiasi omissione del farmaco in studio verrà registrata nel CRF per monitorare la conformità.

Studia la responsabilità della droga.

Il farmacista degli studi clinici sarà responsabile della conservazione dei registri del farmaco oggetto dello studio dispensato ai pazienti in terapia intensiva, comprese le date, la quantità, il numero di lotto e la data di scadenza. La somministrazione del farmaco verrà registrata sulla scheda di prescrizione del paziente.

Studia il ritorno e la distruzione della droga.

Al termine del periodo di trattamento l'eventuale farmaco non utilizzato sarà restituito alla farmacia ospedaliera. La distruzione del farmaco sperimentale sarà conforme alle procedure operative standard (SOP) del dipartimento farmaceutico e alla politica di gestione dei rifiuti ospedalieri. Verrà mantenuto un registro delle distruzioni.

Gestione standardizzata.

Tutti i pazienti riceveranno una gestione standardizzata per quanto riguarda nutrizione, politica antibiotica, gestione dei fluidi e svezzamento. I pazienti saranno gestiti utilizzando un protocollo di ventilazione meccanica standardizzato che mira a volumi correnti di 6 ml/kg di peso corporeo ideale.

L'influenza di altri trattamenti forniti a pazienti in condizioni critiche sarà ridotta al minimo poiché lo studio sarà intrapreso in un unico centro in cui vengono fornite cure standardizzate sulla base di linee guida locali basate sull'evidenza.

Raccolta e registrazione dei dati.

Tutti i dati per un singolo paziente saranno raccolti dall'IC o dai loro incaricati delegati e registrati nel CRF. Le CRF devono essere presentate al CTU secondo il Programma di presentazione delle CRF.

L'identificazione del paziente nel CRF avverrà attraverso il numero univoco del soggetto assegnato al momento della randomizzazione e le iniziali. I dati verranno raccolti dal momento in cui il paziente viene preso in considerazione per l'ingresso nella sperimentazione fino alla dimissione dall'ospedale.

I dati inviati verranno esaminati per verificarne la completezza e inseriti in un database personalizzato protetto e di backup. Verrà prestata la dovuta attenzione per garantire la sicurezza e l'integrità dei dati e la conformità con il Data Protection Act 1998.

La censura dei dati avverrà dopo 90 giorni dalla randomizzazione.

Problemi di formazione.

Per garantire dati accurati, completi e affidabili, il CTU provvederà a:

• Essere disponibile per la consultazione con il personale dello studio via posta, telefono e/o fax.
• Esaminare e valutare i dati CRF, rilevare errori nella raccolta dei dati e richiedere la verifica dei dati.

Gestione dati.

A seguito dell'invio delle CRF al CTU, i dati saranno trattati secondo le SOP del CTU. Verranno generate richieste di dati per il personale del sito come richiesto per chiarire i dati o richiedere informazioni mancanti. Il personale del sito designato dovrà rispondere a queste domande entro 2 settimane e rispedirle al CTU dopo che saranno state esaminate e firmate dal CI/membro del personale delegato. Eventuali informazioni modificate verranno quindi inserite nel database dello studio. Una copia del modulo di richiesta dati firmato deve essere conservata presso la CRF presso la sede dello sperimentatore.

Archivio dati.

Tutta la documentazione essenziale e le registrazioni dei processi saranno archiviate dall'IC in conformità con i requisiti normativi applicabili e l'accesso alle informazioni archiviate sarà limitato al personale autorizzato.

Considerazioni statistiche.

Misura di prova.

La misura dell'esito primario sarà la differenza di OI tra i gruppi trattati con aspirina e placebo al giorno 7. Sulla base dei nostri dati da uno studio clinico recentemente completato in ARDS, la media (deviazione standard; DS) OI al giorno 7 nei pazienti con ARDS è 62 (51) cmH2O/kPa. Una dimensione del campione di 56 soggetti (28 in ciascun gruppo) avrà l'80% di potenza a un livello di significatività a due code di 0,05 per rilevare una differenza clinicamente significativa di 39 cmH2O/kPa nell'OI tra i gruppi. In un precedente studio di fase 2 di dimensioni simili, abbiamo scoperto che un intervento può dimostrare un cambiamento nell'OI di entità simile confermando che è possibile ottenere un effetto del trattamento di queste dimensioni.

Sebbene prevediamo pochi ritiri o perdite al follow-up, abbiamo tenuto conto di ciò nel calcolo della dimensione del campione. Nel nostro precedente studio monocentrico sulla simvastatina nell'ARDS non ci sono stati ritiri. In uno studio multicentrico del Regno Unito sui cateteri dell'arteria polmonare nei pazienti in terapia intensiva (PAC-Man), nessun paziente è stato perso al follow-up e solo il 3% ha ritirato il consenso dopo aver recuperato la competenza. Questo è in linea con i nostri dati locali. Pertanto è stato stimato un tasso di abbandono del 5% e lo studio richiederà un totale di 60 pazienti (30 in ciascun gruppo).

Analisi statistica.

Per risultati distribuiti in modo continuo, le differenze tra i gruppi saranno testate utilizzando t-test per campioni indipendenti e analisi della covarianza con trasformazioni di variabili alla normalità se appropriate, o equivalenti non parametrici. Per le variabili categoriali verranno utilizzati i test chi-quadro (o test esatti di Fisher). Verrà inoltre intrapresa un'analisi secondaria escludendo i pazienti identificati per avere resistenza all'aspirina. Lo studio sarà analizzato con l'intenzione di trattare in modo che tutti i pazienti randomizzati saranno inclusi nell'analisi. Un valore p di 0,05 sarà considerato significativo.

Le correlazioni tra i cambiamenti nei marcatori biologici misurati e gli esiti fisiologici e clinici saranno valutate mediante metodi grafici e statistici appropriati, incluso il coefficiente di correlazione di Pearson (o Spearmans).

Al termine del processo è prevista un'unica analisi finale.