ASpirin som behandling för ARDS (STAR): en randomiserad kontrollstudie i fas 2 (STAR)

Aspirins roll som en ny terapi för ARDS.

Aspirin hämmar cyklooxygenasenzymer och förhindrar därför bildningen av lipidmediatorer inklusive tromboxan A2 (TxA2) och pro-inflammatoriska prostaglandiner från arakidonsyra. TxA2 krävs för trombocytdegranulering och aggregation. Produktion av pro-inflammatoriska prostaglandiner från arakidonsyra medieras av cyklo-oxygenas-2 (COX-2), ett enzym inducerat i inflammatoriska och endotelceller av cytokiner, tillväxtfaktorer och bakteriella produkter inklusive lipopolysackarid (LPS). Prostaglandin E2 (PGE2) är en viktig nedströms pro-inflammatorisk produkt av COX-2-aktivering. Det kan agera på ett auto- och parakrint sätt på lokala inflammatoriska och parenkymceller för att öka intracellulärt cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), driva nukleär translokation av NFκB och därmed produktionen av många pro-inflammatoriska cytokiner, inklusive TNFα och IL-8. Aspirin kan också inducera produktionen av ett lipoxin (aspirinutlöst 15-epi-lipoxin A4, även känt som ATL). Lipoxiner är en grupp antiinflammatoriska eikosanoider som härrör från arakidonsyra som verkar via lipoxin A4-receptorn (LXA4R) på leukocyter för att hämma bildning av fria radikaler och minska aktiveringen av de proinflammatoriska transkriptionsfaktorerna AP-1 och NFκB, som alla är inblandad i utvecklingen av ARDS.

Hypotes.

Behandling med acetylsalicylsyra är säker och förbättrar viktiga kliniska resultat av surrogat hos vuxna patienter med ARDS.

Försöksmål.

Att genomföra en randomiserad, dubbelblind, allokerad dold, placebokontrollerad fas 2-studie av acetylsalicylsyra som behandling för ARDS.

Att studera de biologiska effekterna av acetylsalicylsyra på pulmonella och systemiska inflammatoriska svar, epitel- och endotelfunktion och skada och lipidinflammatoriska mediatorer.

Befolkning.

Patienterna kommer att undersökas prospektivt dagligen. Alla patienter med ARDS kommer att föras in i en screeninglogg. Om patienten inte rekryteras kommer orsaken att registreras, vilket säkerställer att studien kan rapporteras i enlighet med CONSORTs riktlinjer (www.consort-statement.org). Rutinmässigt insamlad patientdemografi kommer också att samlas in på dessa patienter. Detta kommer att möjliggöra jämförelse för att identifiera att studiepopulationen är representativ för den övergripande patientgruppen. Vi har ett etablerat och effektivt system för att screena och identifiera patienter med ARDS.

Procedur för informerat samtycke.

Studien kommer att genomföras i enlighet med de etiska principer som har sitt ursprung i Helsingforsdeklarationen. Chefsutredaren (CI) ansvarar för att se till att informerat samtycke för deltagande i prövningen ges av varje patient eller ett juridiskt ombud. En lämpligt utbildad läkare eller sjuksköterska kan ta sitt samtycke. Lämpliga signaturer och datum måste erhållas på den informerade samtyckesdokumentationen före insamling av prövningsdata och administrering av prövningsläkemedlet. Om inget samtycke ges kan en patient inte randomiseras till prövningen.

Tillståndets inkapaciterande karaktär utesluter att man erhåller potentiellt informerat samtycke från deltagarna. I denna situation kommer informerat samtycke att begäras från en personlig juridisk representant eller professionell juridisk representant.

Personligt juridiskt ombuds samtycke.

Informerat samtycke kommer att begäras från patientens personliga juridiska ombud (Per LR) som kan vara en anhörig, partner eller nära vän. Per LR kommer att informeras om prövningen av den ansvariga läkaren eller en medlem av forskargruppen och förses med en kopia av det täckande utlåtandet för Per LR med ett bifogat deltagarinformationsblad (PIS) och ombeds ge ett yttrande om om patienten skulle motsätta sig att delta i sådan medicinsk forskning. Om Per LR beslutar att patienten inte skulle ha några invändningar mot att delta i prövningen kommer de att uppmanas att underteckna två kopior av Per LR-samtyckesformuläret som sedan kommer att kontrasigneras av den som tar sitt samtycke. Per LR kommer att behålla en kopia av det undertecknade samtyckesformuläret. Den andra kopian kommer att fotokopieras och fotokopian placeras i patienternas journaler medan originalet kommer att bevaras i prövningsplatsens fil.

Professionellt juridiskt ombuds samtycke.

Eftersom patienten inte kan ge informerat samtycke och ingen Per LR finns att tillgå kan en läkare som inte är kopplad till prövningens genomförande agera professionellt juridiskt ombud (Prof LR). Läkaren kommer att informeras om prövningen av ansvarig läkare eller en medlem av forskargruppen och få en kopia av PIS. Om läkaren beslutar att patienten är lämplig för att delta i prövningen kommer de att bli ombedd att underteckna två kopior av det professionella juridiska ombudets samtyckesformulär. Läkaren kommer att behålla en kopia av det undertecknade samtyckesformuläret. Den andra kopian kommer att fotokopieras och fotokopian placeras i patientens journal; originalet kommer att behållas i testfilen.

Retrospektivt patientsamtycke.

Patienterna kommer att informeras om sitt deltagande i prövningen av den ansvariga läkaren eller en medlem av forskargruppen när de återfått förmågan att förstå prövningens detaljer. Den ansvariga läkaren eller en medlem av forskargruppen kommer att diskutera studien med patienten och patienten kommer att få en kopia av PIS att behålla. Patienten kommer att bli ombedd att ge sitt samtycke till att delta i prövningen och att underteckna två kopior av formuläret för samtycke för att fortsätta som sedan kontrasigneras av den person som tar sitt samtycke. Patienten kommer att behålla en kopia av det undertecknade samtyckesformuläret. Den andra kopian kommer att fotokopieras och fotokopian placeras i patientens journal medan originalet kommer att bevaras i prövningsplatsens fil.

Om samtycke att fortsätta inte erhålls kommer samtycke från det juridiska ombudet att förbli giltigt. Om patienten vägrar samtycke kommer patienten att begära tillstånd att använda data som samlats in till den punkten och att få tillgång till journaler för försöksdata.

Återkallande av samtycke.

Patienter kan dra sig tillbaka eller dras tillbaka (av Per LR eller Prof LR) från prövningen när som helst utan fördomar och samtycke kommer att begäras för att använda data som samlats in till den punkten. Om en patient eller Per LR begär att prövningsläkemedlet ska avslutas under behandlingsperioden, stoppas läkemedlet men patienten kommer att fortsätta att följas upp som en del av prövningen. Om en patient eller en Per LR återkallar samtycke under försöksbehandlingen stoppas prövningsläkemedlet men tillstånd kommer att sökas för att få tillgång till journaler för data relaterade till prövningen. Om en patient eller Per LR önskar dra sig ur prövningen efter avslutad prövningsbehandling kommer tillstånd att få tillgång till journaler för prövningsdata att sökas.

Randomisering.

Patienter i STAR-studien är kvalificerade för samtidig registrering i andra icke-CTIMP-studier, detta kommer att avgöras från fall till fall.

Randomiseringsförfarande.

Farmaceuten för kliniska prövningar kommer att förses med ett randomiseringsschema som har skapats av CTU. Efter informerat samtycke kommer forskaren att kontakta farmaceuten för kliniska prövningar som kommer att tilldela nästa sekvensnummer enligt randomiseringsschemat. Randomisering kommer att stratifieras genom vasopressoranvändning. Apoteket för kliniska prövningar kommer att dispensera läkemedlen. Studieläkemedlet kommer att dispenseras enligt lokala apoteksriktlinjer. Aspirin och placebostudieläkemedlet kommer att ha ett identiskt utseende. Forskaren kommer sedan att registrera den rekryterade patienten hos CTU.

Studera procedurer för avblindning.

Utredaren eller den behandlande läkaren kan avblinda en deltagares behandlingsuppdrag i nödfall, när kunskap om studiebehandlingen är väsentlig för lämplig klinisk hantering eller försökspersonens välbefinnande. Om en behandlande läkare skulle behöva avblindning i akutläge, bör de kontakta farmaceuten för kliniska prövningar på Royal Victoria Hospital under arbetstid eller om det är utanför arbetstid, jourhavande apotekaren för Belfast Health and Social Care Trust för akut avblindning. Efter detta och när patienten är stabil, bör alla rimliga ansträngningar göras för att kontakta CI eller medutredare som kommer att vara kontaktbara via ett telefonnummer för nödkontakt. Datum och orsak till avblindningen måste registreras i CRF.

Studera drog

Behandlingsregimen.

Försökspersoner kommer att randomiseras till att få aspirin 75 mg kapsel eller en placebokapsel enteralt i upp till 14 dagar. Ämnen kommer att randomiseras i ett 1:1-förhållande med hjälp av block av varierande storlek. Den första dosen av studieläkemedlet kommer helst att administreras inom 4 timmar efter randomisering och efterföljande doser kommer att vara så nära 10:00 som möjligt med början på följande kalenderdag.

Studera läkemedelsefterlevnad.

Varje utelämnande av studieläkemedlet kommer att registreras i CRF för att övervaka efterlevnaden.

Studera drogansvar.

Apotekaren för kliniska prövningar kommer att ansvara för att föra register över studieläkemedlet som dispenseras till patienter på intensivvårdsavdelningen inklusive datum, kvantitet, lotnummer och utgångsdatum. Läkemedelsadministration kommer att registreras på patientens ordinationstabell.

Studera återlämnande och destruktion av droger.

Vid slutet av behandlingsperioden kommer eventuellt kvarvarande oanvänt läkemedel att returneras till sjukhusapoteket. Destruktion av testmedicin kommer att ske i enlighet med apoteksavdelningens standardförfaranden (SOP) och policy för sjukhusavfallshantering. Ett register över förstörelse kommer att föras.

Standardiserad förvaltning.

Alla patienter kommer att få standardiserad behandling med avseende på näring, antibiotikapolicy, vätskehantering och avvänjning. Patienterna kommer att hanteras med hjälp av ett standardiserat mekaniskt ventilationsprotokoll som syftar till tidalvolymer på 6 ml/kg ideal kroppsvikt.

Inflytandet från andra behandlingar som ges till kritiskt sjuka patienter kommer att minimeras eftersom studien kommer att genomföras i ett enda centrum där standardiserad vård tillhandahålls baserat på evidensbaserade lokala riktlinjer.

Datainsamling och registrering.

All data för en enskild patient kommer att samlas in av CI eller deras delegerade nominerade och registreras i CRF. CRF:er ska skickas till CTU enligt CRF-inlämningsschemat.

Patientidentifiering i CRF kommer att ske genom deras unika ämnesnummer som tilldelas vid tidpunkten för randomisering och initialer. Data kommer att samlas in från det att patienten övervägs för inträde i prövningen fram till att patienten lämnar sjukhuset.

Inlämnad data kommer att granskas för fullständighet och föras in i en säker, säkerhetskopierad anpassad databas. Vederbörlig noggrannhet kommer att iakttas för att säkerställa datasäkerhet och integritet och efterlevnad av Data Protection Act 1998.

Datacensur kommer att ske 90 dagar efter randomisering.

Utbildningsfrågor.

För att säkerställa korrekta, fullständiga och tillförlitliga data kommer CTU:n att göra följande:

• Var tillgänglig för konsultation med försökspersonalen via post, telefon och/eller fax.
• Granska och utvärdera CRF-data, upptäck fel i datainsamling och begär dataverifiering.

Datahantering.

Efter inlämning av CRF:er till CTU kommer data att behandlas enligt CTU SOP:er. Dataförfrågningar kommer att genereras för platspersonal vid behov för att klargöra data eller begära saknad information. Den utsedda platspersonalen kommer att behöva svara på dessa frågor inom 2 veckor och skicka tillbaka dem till CTU efter att de har granskats och undertecknats av CI/delegerad personal. Eventuell ändrad information kommer sedan att föras in i studiedatabasen. En kopia av det undertecknade formuläret för dataförfrågningar bör behållas hos CRF på utredarens plats.

Datalagring.

All väsentlig dokumentation och provdata kommer att lagras av CI i enlighet med tillämpliga myndighetskrav och tillgång till lagrad information kommer att vara begränsad till auktoriserad personal.

Statistiska överväganden.

Provstorlek.

Det primära utfallsmåttet kommer att vara skillnaden i OI mellan acetylsalicylsyra- och placebobehandlade grupper på dag 7. Baserat på våra data från en nyligen avslutad klinisk prövning i ARDS, medelvärdet (standardavvikelse; SD) OI på dag 7 hos patienter med ARDS är 62 (51) cmH2O/kPa. En provstorlek på 56 försökspersoner (28 i varje grupp) kommer att ha 80 % kraft vid en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 för att detektera en kliniskt signifikant skillnad på 39 cmH2O/kPa i OI mellan grupperna. I en tidigare fas 2-studie av liknande storlek har vi funnit att en intervention kan påvisa en förändring i OI av liknande storlek, vilket bekräftar att en behandlingseffekt av denna storlek kan uppnås.

Även om vi räknar med få uttag eller förlust för uppföljning har vi tillåtit detta i urvalsstorleksberäkningen. I vår tidigare singelcenterstudie av simvastatin vid ARDS förekom inga utsättningar. I en brittisk multicenterstudie av lungartärkatetrar hos ICU-patienter (PAC-Man) gick inga patienter förlorade att följa upp, och endast 3 % drog tillbaka samtycke efter att ha återhämtat kompetensen. Detta är i linje med våra lokala uppgifter. Därför har en avhoppsfrekvens på 5 % uppskattats och studien kommer att kräva totalt 60 patienter (30 i varje grupp).

Statistisk analys.

För kontinuerligt fördelade utfall kommer skillnader mellan grupper att testas med hjälp av oberoende sampel t-tester och analys av kovarians med transformationer av variabler till normalitet om så är lämpligt, eller icke-parametriska ekvivalenter. Chi-kvadrattest (eller Fishers Exact-test) kommer att användas för kategoriska variabler. En sekundär analys som exkluderar patienter som identifierats ha aspirinresistens kommer också att göras. Studien kommer att analyseras med en avsikt att behandla så att alla randomiserade patienter kommer att inkluderas i analysen. Ett p-värde på 0,05 kommer att betraktas som signifikant.

Korrelationer mellan förändringar i de uppmätta biologiska markörerna och fysiologiska och kliniska resultat kommer att bedömas med lämpliga grafiska och statistiska metoder inklusive Pearsons (eller Spearmans) korrelationskoefficient.

En enda slutlig analys planeras i slutet av försöket.