ARDS の治療薬としてのアスピリン (STAR): 第 2 相無作為対照試験 (STAR)

ARDS の新しい治療法としてのアスピリンの役割。

アスピリンはシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害するため、アラキドン酸からのトロンボキサン A2 (TxA2) や炎症誘発性プロスタグランジンなどの脂質メディエーターの形成を防ぎます。 TxA2 は血小板の脱顆粒と凝集に必要です。 アラキドン酸からの炎症誘発性プロスタグランジンの産生は、シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) によって媒介されます。これは、サイトカイン、成長因子、およびリポ多糖 (LPS) を含む細菌産物によって炎症細胞および内皮細胞で誘導される酵素です。 プロスタグランジン E2 (PGE2) は、COX-2 活性化の重要な下流の炎症誘発性産物です。 局所炎症細胞および実質細胞に対して自動およびパラクリン様式で作用して、細胞内環状アデノシン一リン酸（cAMP）を増加させ、NFκBの核移行を促進し、したがってTNFαおよびIL-8を含む多くの炎症誘発性サイトカインの産生を促進します。 アスピリンはまた、リポキシン（ATLとしても知られるアスピリン誘発15-エピ-リポキシンA4）の産生を誘導することもできます。 リポキシンは、アラキドン酸に由来する抗炎症性エイコサノイドのグループであり、白血球上のリポキシン A4 受容体 (LXA4R) を介して作用し、フリーラジカル形成を阻害し、炎症性転写因子 AP-1 および NFκB の活性化を低減します。 ARDSの発症に関与しています。

仮説。

アスピリンによる治療は安全であり、ARDS の成人患者における重要な代理臨床転帰を改善します。

試験の目的。

ARDSの治療としてのアスピリンの無作為化二重盲検割付隠蔽プラセボ対照第2相試験を実施すること。

肺および全身の炎症反応、上皮および内皮の機能と損傷、および脂質炎症メディエーターに対するアスピリンの生物学的効果を研究すること。

人口。

患者は毎日前向きにスクリーニングされます。 ARDSのすべての患者は、スクリーニングログに入力されます。 患者が募集されない場合、その理由が記録されます。これにより、CONSORT ガイドライン (www.consort-statement.org) に従って研究を報告できるようになります。 これらの患者については、定期的に収集される患者の人口統計も収集されます。 これにより、研究集団が患者のコホート全体を代表するものであることを比較して特定できます。 ARDS患者をスクリーニングして特定するための確立された効果的なシステムがあります。

インフォームドコンセント手順。

この研究は、ヘルシンキ宣言に端を発する倫理原則に従って実施されます。 治験責任医師 (CI) は、各患者または法定代理人から、治験への参加に関するインフォームド コンセントが確実に得られるようにする責任があります。 適切な訓練を受けた医師または看護師が同意する場合があります。 治験データの収集と治験薬の投与の前に、インフォームド コンセント文書に適切な署名と日付を記入する必要があります。 同意が得られない場合、患者を無作為に試験に参加させることはできません。

状態の無力な性質は、参加者から将来のインフォームドコンセントを得ることができません。 この場合、インフォームド コンセントは個人の法定代理人または専門の法定代理人から求められます。

個人の法定代理人の同意。

インフォームドコンセントは、親戚、パートナー、または親しい友人である可能性がある患者の個人的な法定代理人（LRごと）に求められます。 Per LR は、責任ある臨床医または研究チームのメンバーから治験について知らされ、参加者情報シート (PIS) が添付された Per LR のカバー ステートメントのコピーが提供され、以下について意見を述べるよう求められます。患者がそのような医学研究に参加することに反対するかどうか。 Per LR が、患者が治験に参加することに異議を唱えないと判断した場合、患者は Per LR 同意書のコピー 2 部に署名するよう求められ、同意を得た人が副署します。 Per LR は、署名済みの同意書のコピーを 1 部保持します。 2 番目のコピーはコピーされ、コピーは患者の医療記録に置かれますが、オリジナルは治験実施施設のファイルに保持されます。

プロの法定代理人の同意。

患者はインフォームド コンセントを与えることができず、Per LR を利用できないため、治験の実施に関係のない医師が専門の法定代理人 (Prof LR) として行動する場合があります。 医師は、担当の臨床医または研究チームのメンバーから試験について通知され、PIS のコピーが渡されます。 医師が患者が治験に参加するのに適していると判断した場合、専門家の法定代理人の同意書 2 部に署名するよう求められます。 医師は、署名済みの同意書のコピーを 1 部保管します。 2 番目のコピーはコピーされ、そのコピーは患者の医療記録に置かれます。オリジナルはトライアル サイト ファイルに保持されます。

遡及的な患者の同意。

患者は、治験の詳細を理解する能力が回復した時点で、担当の臨床医または研究チームのメンバーから治験への参加について通知されます。 担当の臨床医または研究チームのメンバーが患者と研究について話し合い、患者には PIS のコピーが渡されて保管されます。 患者は、治験に参加するための同意を求められ、フォームを継続するための同意書のコピー 2 部に署名するよう求められます。 患者は、署名済みの同意書のコピーを 1 部保持します。 2 番目のコピーはコピーされ、コピーは患者の医療記録に置かれますが、元のコピーは治験実施施設のファイルに保持されます。

続行の同意が得られなかった場合、法定代理人の同意は引き続き有効です。 患者が同意を拒否した場合、それまでに収集されたデータの使用と治験データのカルテへのアクセスの許可が患者に求められます。

同意の撤回。

患者は、偏見なくいつでも治験を中止または中止することができ (Per LR または Prof LR によって)、その時点までに収集されたデータを使用するための同意が求められます。 患者または Per LR が治療期間中に治験薬の中止を要求した場合、治験薬は中止されますが、患者は治験の一環として引き続きフォローアップされます。 患者または Per LR が治験治療中に同意を撤回した場合、治験薬は中止されますが、治験に関連するデータの医療記録にアクセスする許可が求められます。 患者または Per LR が治験治療の完了後に治験からの脱退を希望する場合、治験データの医療記録にアクセスする許可が求められます。

ランダム化。

STAR試験の患者は、CTIMP以外の他の試験への同時登録の資格があります。これはケースバイケースで決定されます。

無作為化手順。

臨床試験の薬剤師には、CTU によって生成されたランダム化スケジュールが提供されます。 インフォームド コンセントの後、研究者は臨床試験の薬剤師に連絡し、薬剤師は無作為化スケジュールに従って次の連番を割り当てます。 無作為化は、昇圧剤の使用によって階層化されます。 治験薬剤師が治験薬を調剤します。 治験薬は、地元の薬局のガイドラインに従って調剤されます。 アスピリンとプラセボ治験薬の外観は同じです。 研究者は、募集した患者を CTU に登録します。

盲検解除の手順を研究します。

治験責任医師または主治医は、被験者の適切な臨床管理または福利のために治験治療に関する知識が不可欠な場合、緊急の場合に参加者の治療割り当てを盲検解除することがあります。 治療中の臨床医が緊急の盲検解除を必要とする場合は、勤務時間内にロイヤル ビクトリア病院の臨床試験薬剤師に連絡するか、勤務時間外の場合はベルファスト ヘルス アンド ソーシャル ケア トラストのオンコール薬剤師に連絡して、緊急の盲検解除を依頼してください。 これに続いて、患者が安定したら、緊急連絡先の電話番号を介して連絡可能な CI または共同治験責任医師に連絡するためのあらゆる合理的な努力を行う必要があります。

治験薬

治療計画。

被験者は無作為に割り付けられ、アスピリン 75mg カプセルまたはプラセボ カプセルを最大 14 日間経腸投与されます。 被験者は、可変サイズのブロックを使用して 1:1 の比率で無作為化されます。 治験薬の初回投与は理想的には無作為化から 4 時間以内に投与され、その後の投与は次の暦日から開始してできるだけ午前 10 時近くになります。

薬物コンプライアンスを研究します。

治験薬の省略は、コンプライアンスを監視するために CRF に記録されます。

薬物の説明責任を研究します。

臨床試験薬剤師は、日付、数量、ロット番号、有効期限など、ICU で患者に調剤された治験薬の記録を維持する責任があります。 薬物投与は、患者の処方箋カルテに記録されます。

薬物の返却と破棄を研究します。

治療期間の終了時に、残りの未使用の薬は病院の薬局に返却されます。 治験薬の廃棄は、薬局部門の標準業務手順書 (SOP) および病院廃棄物管理ポリシーに従って行われます。 破壊の記録が保持されます。

標準化された管理。

すべての患者は、栄養、抗生物質政策、水分管理、離乳に関して標準化された管理を受けます。 患者は、標準化された機械換気プロトコルを使用して管理され、理想体重の 6 ml/kg の一回換気量を目指します。

重症患者に提供される他の治療の影響は、証拠に基づく現地のガイドラインに基づいて標準化されたケアが提供される単一のセンターで研究が実施されるため、最小限に抑えられます。

データの収集と記録。

個々の患者のすべてのデータは、CI または委任された被指名者によって収集され、CRF に記録されます。 CRF は、CRF 提出スケジュールに従って CTU に提出されます。

CRF における患者の識別は、無作為化およびイニシャル時に割り当てられた固有のサブジェクト番号によって行われます。 データは、患者が治験への参加を検討された時点から退院まで収集されます。

送信されたデータは、完全性が確認され、安全なバックアップ カスタム データベースに入力されます。 データの安全性と完全性、および 1998 年データ保護法への準拠を確保するために、十分な注意が払われます。

無作為化後 90 日後にデータ検閲が行われます。

トレーニングの問題。

正確で完全で信頼できるデータを確保するために、CTU は以下を行います。

• メール、電話、および/またはファックスで治験担当者と相談できるようにしてください。
• CRF データをレビューおよび評価し、データ収集のエラーを検出し、データ検証を要求します。

データ管理。

CTU に CRF を提出した後、データは CTU SOP に従って処理されます。 データを明確にするため、または欠落している情報を要求するために、必要に応じてサイト スタッフ向けにデータ クエリが生成されます。 指定されたサイト スタッフは、2 週間以内にこれらのクエリに応答し、CI/委任されたスタッフ メンバーによって確認および署名された後、CTU に返送する必要があります。 修正された情報は、研究データベースに入力されます。 署名されたデータ クエリ フォームのコピーは、治験責任医師のサイトで CRF と共に保持する必要があります。

データストレージ。

すべての重要な文書と治験記録は、該当する規制要件に従って CI によって保存され、保存された情報へのアクセスは許可された担当者に制限されます。

統計上の考慮事項。

サンプルサイズ。

一次転帰の尺度は、7日目のアスピリンとプラセボ治療グループ間のOIの差です。最近完了したARDSの臨床試験からのデータに基づいて、ARDS患者の7日目の平均（標準偏差; SD）OIは 62 (51) cmH2O/kPa です。 56 人の被験者 (各グループで 28 人) のサンプル サイズは、0.05 の両側有意水準で 80% の検出力を持ち、グループ間の OI で 39 cmH2O/kPa の臨床的に有意な差を検出します。 同様の規模の以前の第 2 相研究では、介入により、この規模の治療効果が達成できることを確認する同様の大きさの OI の変化を示すことができることがわかりました。

フォローアップするための撤退や損失はほとんどないと予想されますが、サンプルサイズの計算ではこれを考慮しています. ARDS におけるシンバスタチンの以前の単一施設研究では、離脱はありませんでした。 ICU 患者の肺動脈カテーテルに関する英国の多施設研究 (PAC-Man) では、フォローアップを逃した患者はおらず、コンピテンシーを回復した後に同意を撤回した患者はわずか 3% でした。 これは、ローカル データと一致しています。 したがって、脱落率は 5% と推定され、研究には合計 60 人の患者 (各グループで 30 人) が必要です。

統計分析。

連続的に分布する結果については、グループ間の差異は、独立したサンプルの t 検定と、適切な場合は変数を正規性に変換した共分散分析、またはノンパラメトリックの同等物を使用してテストされます。 カテゴリー変数には、カイ 2 乗検定 (またはフィッシャーの正確検定) が使用されます。 アスピリン耐性があると特定された患者を除外する二次分析も実施されます。 研究は治療を意図して分析されるため、無作為化されたすべての患者が分析に含まれます。 0.05 の p 値は有意と見なされます。

測定された生物学的マーカーの変化と生理学的および臨床的転帰との間の相関関係は、ピアソン (またはスピアマンズ) 相関係数を含む適切なグラフおよび統計的方法によって評価されます。

試験の最後に 1 回の最終分析が計画されています。