ASpirin som behandling for ARDS (STAR): et fase 2 randomiseret kontrolforsøg (STAR)

Aspirins rolle som en ny terapi for ARDS.

Aspirin hæmmer cyclooxygenase-enzymer og forhindrer derfor dannelsen af ​​lipidmediatorer, herunder thromboxan A2 (TxA2) og pro-inflammatoriske prostaglandiner fra arachidonsyre. TxA2 er påkrævet til blodpladedegranulering og aggregering. Produktion af pro-inflammatoriske prostaglandiner fra arachidonsyre medieres af cyclo-oxygenase-2 (COX-2), et enzym induceret i inflammatoriske og endotelceller af cytokiner, vækstfaktorer og bakterielle produkter, herunder lipopolysaccharid (LPS). Prostaglandin E2 (PGE2) er et centralt nedstrøms pro-inflammatorisk produkt af COX-2 aktivering. Det kan virke på en auto- og parakrin måde på lokale inflammatoriske og parenkymceller for at øge intracellulært cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP), drive nuklear translokation af NFκB og dermed produktionen af ​​mange pro-inflammatoriske cytokiner, herunder TNFα og IL-8. Aspirin kan også inducere produktionen af ​​et lipoxin (aspirin-udløst 15-epi-lipoxin A4, også kendt som ATL). Lipoxiner er en gruppe af anti-inflammatoriske eicosanoider afledt af arachidonsyre, som via lipoxin A4-receptoren (LXA4R) virker på leukocytter for at hæmme dannelsen af ​​frie radikaler og reducere aktiveringen af ​​de proinflammatoriske transkriptionsfaktorer AP-1 og NFκB, som alle er involveret i udviklingen af ​​ARDS.

Hypotese.

Behandling med aspirin er sikker og forbedrer vigtige kliniske surrogatresultater hos voksne patienter med ARDS.

Forsøgsmål.

At udføre et randomiseret, dobbeltblindt, allokeret skjult, placebokontrolleret fase 2-forsøg med aspirin som behandling af ARDS.

At studere de biologiske virkninger af aspirin på pulmonale og systemiske inflammatoriske reaktioner, epitel- og endotelfunktion og skader og lipid-inflammatoriske mediatorer.

Befolkning.

Patienterne vil blive prospektivt screenet dagligt. Alle patienter med ARDS vil blive indført i en screeningslog. Hvis patienten ikke rekrutteres, vil årsagen blive registreret, dette vil sikre, at undersøgelsen kan rapporteres i overensstemmelse med CONSORT-retningslinjerne (www.consort-statement.org). Rutinemæssigt indsamlede patientdemografi vil også blive indsamlet på disse patienter. Dette vil tillade sammenligning for at identificere, at undersøgelsespopulationen er repræsentativ for den samlede kohorte af patienter. Vi har et etableret og effektivt system til at screene og identificere patienter med ARDS.

Procedure for informeret samtykke.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med de etiske principper, der har deres oprindelse i Helsinki-erklæringen. Chief investigator (CI) er ansvarlig for at sikre, at informeret samtykke til forsøgsdeltagelse gives af hver patient eller en juridisk repræsentant. En passende uddannet læge eller sygeplejerske kan tage samtykke. Passende underskrifter og datoer skal indhentes på den informerede samtykkedokumentation før indsamling af forsøgsdata og administration af forsøgslægemidlet. Hvis der ikke gives samtykke, kan en patient ikke randomiseres til forsøget.

Den invaliderende karakter af tilstanden udelukker indhentning af potentielt informeret samtykke fra deltagerne. I denne situation vil der blive indhentet informeret samtykke fra en personlig juridisk repræsentant eller professionel juridisk repræsentant.

Personlig juridisk repræsentants samtykke.

Der vil blive indhentet informeret samtykke fra patientens personlige juridiske repræsentant (Per LR), som kan være en pårørende, partner eller nær ven. Per LR vil blive informeret om forsøget af den ansvarlige kliniker eller et medlem af forskerteamet og forsynet med en kopi af den dækkende erklæring for Per LR med et vedhæftet deltagerinformationsark (PIS) og bedt om at afgive en udtalelse vedr. om patienten vil gøre indsigelse mod at deltage i sådan medicinsk forskning. Hvis Per LR beslutter, at patienten ikke vil have noget imod at deltage i forsøget, vil de blive bedt om at underskrive to kopier af Per LR samtykkeerklæringen, som derefter medunderskrives af den person, der tager samtykke. Per LR beholder én kopi af den underskrevne samtykkeerklæring. Den anden kopi vil blive fotokopieret, og fotokopien lægges i patienternes journaler, mens originalen vil blive opbevaret i forsøgsstedets fil.

Samtykke fra professionel juridisk repræsentant.

Da patienten ikke er i stand til at give informeret samtykke, og ingen Per LR er tilgængelig, kan en læge, der ikke er forbundet med gennemførelsen af ​​forsøget, fungere som professionel juridisk repræsentant (Prof LR). Lægen vil blive informeret om forsøget af den ansvarlige kliniker eller et medlem af forskerholdet og modtaget en kopi af PIS. Hvis lægen beslutter, at patienten er egnet til at deltage i forsøget, vil lægen blive bedt om at underskrive to kopier af den juridiske repræsentants samtykkeerklæring. Lægen beholder én kopi af den underskrevne samtykkeerklæring. Den anden kopi vil blive fotokopieret og fotokopien lægges i patientens journal; originalen vil blive bevaret i prøvewebstedets fil.

Retrospektiv patientsamtykke.

Patienterne vil blive informeret om deres deltagelse i forsøget af den ansvarlige kliniker eller et medlem af forskningsteamet, når de genvinder evnen til at forstå detaljerne i forsøget. Den ansvarlige kliniker eller et medlem af forskerteamet vil diskutere undersøgelsen med patienten, og patienten vil få en kopi af PIS til at beholde. Patienten vil blive bedt om samtykke til at deltage i forsøget og om at underskrive to kopier af samtykkeerklæringen, som derefter medunderskrives af den person, der tager samtykke. Patienten beholder én kopi af den underskrevne samtykkeerklæring. Den anden kopi vil blive fotokopieret, og fotokopien lægges i patientens journal, mens originalen vil blive opbevaret i forsøgsstedets fil.

Hvis samtykke til at fortsætte ikke opnås, vil samtykke fra den juridiske repræsentant forblive gyldigt. Hvis patienten nægter samtykke, vil patienten blive anmodet om tilladelse til at bruge data indsamlet til det tidspunkt og til at få adgang til lægejournaler til forsøgsdata.

Tilbagetrækning af samtykke.

Patienter kan trække sig tilbage eller trækkes tilbage (af Per LR eller Prof LR) fra forsøget til enhver tid uden fordomme, og der vil blive anmodet om samtykke til at bruge de indsamlede data til det tidspunkt. Hvis en patient eller Per LR anmoder om ophør af forsøgslægemidlet i behandlingsperioden, vil lægemidlet blive stoppet, men patienten vil fortsat blive fulgt op som en del af forsøget. Hvis en patient eller en Per LR trækker samtykket tilbage under forsøgsbehandling, vil forsøgslægemidlet blive stoppet, men der vil blive anmodet om tilladelse til at få adgang til lægejournaler for data relateret til forsøget. Såfremt en patient eller Per LR ønsker at udtræde af forsøget efter endt forsøgsbehandling, vil der blive søgt om tilladelse til at få adgang til journaler for forsøgsdata.

Randomisering.

Patienter i STAR-studiet er berettiget til samtidig optagelse i andre ikke-CTIMP-studier, dette vil blive afgjort fra sag til sag.

Randomiseringsprocedure.

Farmaceuten i kliniske forsøg vil blive forsynet med en randomiseringsplan, som er blevet genereret af CTU. Efter informeret samtykke vil forskeren kontakte farmaceuten i kliniske forsøg, som vil tildele det næste sekventielle nummer i henhold til randomiseringsplanen. Randomisering vil blive stratificeret ved brug af vasopressor. Farmaceuten i kliniske forsøg vil udlevere forsøgsmedicinen. Studielægemidlet vil blive udleveret i henhold til lokale apoteks retningslinjer. Aspirin og placeboundersøgelseslægemidlet vil have et identisk udseende. Forskeren vil derefter registrere den rekrutterede patient hos CTU.

Studieprocedurer for afblænding.

Investigatoren eller den behandlende læge kan afblænde en deltagers behandlingsopgave i tilfælde af en nødsituation, når kendskab til undersøgelsesbehandlingen er afgørende for den korrekte kliniske ledelse eller forsøgspersonens velfærd. Hvis en behandlende kliniker har brug for akut afblænding, skal de kontakte farmaceuten for kliniske forsøg på Royal Victoria Hospital i arbejdstiden eller, hvis den er uden for arbejdstiden, vagtfarmaceuten for Belfast Health and Social Care Trust for nødafblænding. Efter dette, og når patienten er stabil, skal der gøres alle rimelige anstrengelser for at kontakte CI eller co-investigators, som vil kunne kontaktes via et nødtelefonnummer. Datoen og årsagen til afblændingen skal registreres i CRF.

Undersøg medicin

Behandlingsregime.

Forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage aspirin 75 mg kapsel eller en placebo kapsel enteralt i op til 14 dage. Emner vil blive randomiseret i et 1:1-forhold ved hjælp af blokke af variabel størrelse. Den første dosis af undersøgelseslægemidlet vil ideelt set blive administreret inden for 4 timer efter randomisering, og efterfølgende doser vil være så tæt på kl. 10 som muligt fra den følgende kalenderdag.

Undersøg lægemiddeloverholdelse.

Enhver udeladelse af undersøgelseslægemidlet vil blive registreret i CRF for at overvåge overholdelse.

Undersøg lægemiddelansvar.

Farmaceuten i de kliniske forsøg vil være ansvarlig for at føre optegnelser over studielægemidlet udleveret til patienter på intensivafdeling, herunder datoer, mængde, lotnummer og udløbsdato. Lægemiddeladministration vil blive registreret på patientens ordinationsskema.

Studer tilbagevenden og destruktion af stoffer.

Ved afslutningen af ​​behandlingsperioden vil eventuelt resterende ubrugt lægemiddel blive returneret til hospitalsapoteket. Destruktion af forsøgsmedicin vil være i overensstemmelse med apoteksafdelingens standarddriftsprocedurer (SOP'er) og hospitalets affaldshåndteringspolitik. En registrering af ødelæggelse vil blive vedligeholdt.

Standardiseret ledelse.

Alle patienter vil modtage standardiseret behandling med hensyn til ernæring, antibiotikapolitik, væskehåndtering og fravænning. Patienterne vil blive behandlet ved hjælp af en standardiseret mekanisk ventilationsprotokol, der sigter mod tidalvolumener på 6 ml/kg ideel kropsvægt.

Indflydelsen af ​​andre behandlinger til kritisk syge patienter vil blive minimeret, da undersøgelsen vil blive udført i et enkelt center, hvor standardiseret pleje leveres baseret på evidensbaserede lokale retningslinjer.

Dataindsamling og registrering.

Alle data for en individuel patient vil blive indsamlet af CI eller deres delegerede nominerede og registreret i CRF. CRF'er skal indsendes til CTU i henhold til CRF-indsendelsesplanen.

Patientidentifikation i CRF vil ske gennem deres unikke emnenummer tildelt på tidspunktet for randomisering og initialer. Data vil blive indsamlet fra det tidspunkt, hvor patienten overvejes til at komme ind i forsøget og frem til udskrivelsen fra hospitalet.

Indsendte data vil blive gennemgået for fuldstændighed og indtastet i en sikker, sikkerhedskopieret brugerdefineret database. Der vil blive taget behørig omhu for at sikre datasikkerhed og integritet og overholdelse af Data Protection Act 1998.

Datacensur vil finde sted efter 90 dage efter randomisering.

Træningsproblemer.

For at sikre nøjagtige, fuldstændige og pålidelige data vil CTU'en gøre følgende:

• Vær tilgængelig for konsultation med forsøgspersonalet via mail, telefon og/eller fax.
• Gennemgå og evaluer CRF-data, opdage fejl i dataindsamlingen og anmod om dataverifikation.

Datastyring.

Efter indsendelse af CRF'er til CTU'en vil dataene blive behandlet i henhold til CTU's SOP'er. Dataforespørgsler vil blive genereret til webstedets personale efter behov for at afklare data eller anmode om manglende information. Det udpegede webstedspersonale vil være forpligtet til at svare på disse forespørgsler inden for 2 uger og sende dem tilbage til CTU, efter at de er blevet gennemgået og underskrevet af CI/delegeret medarbejder. Eventuelle ændrede oplysninger vil derefter blive indtastet i undersøgelsesdatabasen. En kopi af den underskrevne dataforespørgselsformular skal opbevares hos CRF på investigatorstedet.

Data opbevaring.

Al væsentlig dokumentation og forsøgsregistre vil blive opbevaret af CI i overensstemmelse med de gældende lovkrav, og adgang til lagrede oplysninger vil være begrænset til autoriseret personale.

Statistiske overvejelser.

Prøvestørrelse.

Det primære resultatmål vil være forskellen i OI mellem aspirin- og placebo-behandlede grupper på dag 7. Baseret på vores data fra et nyligt afsluttet klinisk forsøg i ARDS, gennemsnittet (standardafvigelse; SD) OI på dag 7 hos patienter med ARDS er 62 (51) cmH2O/kPa. En prøvestørrelse på 56 forsøgspersoner (28 i hver gruppe) vil have 80 % effekt ved et to-halet signifikansniveau på 0,05 for at påvise en klinisk signifikant forskel på 39 cmH2O/kPa i OI mellem grupper. I et tidligere fase 2-studie af tilsvarende størrelse har vi fundet ud af, at en intervention kan påvise en ændring i OI af samme størrelsesorden, hvilket bekræfter, at en behandlingseffekt af denne størrelse kan opnås.

Selvom vi forventer få tilbagetrækninger eller tab til opfølgning, har vi taget højde for dette i stikprøvestørrelsesberegningen. I vores tidligere enkeltcenterundersøgelse af simvastatin i ARDS var der ingen abstinenser. I en britisk multicenterundersøgelse af pulmonale arteriekatetre hos ICU-patienter (PAC-Man) gik ingen patienter tabt til opfølgning, og kun 3 % trak samtykket tilbage efter at have genvundet kompetence. Dette er i overensstemmelse med vores lokale data. Derfor er der estimeret et frafald på 5 %, og undersøgelsen vil kræve i alt 60 patienter (30 i hver gruppe).

Statistisk analyse.

For kontinuerligt fordelte resultater vil forskelle mellem grupper blive testet ved hjælp af uafhængige stikprøver t-test og analyse af kovarians med transformationer af variable til normalitet, hvis det er relevant, eller ikke-parametriske ækvivalenter. Chi-kvadrat-test (eller Fishers Exact-test) vil blive brugt til kategoriske variable. Der vil også blive foretaget en sekundær analyse, der ekskluderer patienter, der er identificeret med aspirinresistens. Studiet vil blive analyseret med en intention om at behandle, så alle randomiserede patienter vil blive inkluderet i analysen. En p-værdi på 0,05 vil blive betragtet som signifikant.

Korrelationer mellem ændringer i de målte biologiske markører og fysiologiske og kliniske resultater vil blive vurderet ved hjælp af passende grafiske og statistiske metoder, herunder Pearsons (eller Spearmans) korrelationskoefficient.

En enkelt endelig analyse er planlagt ved afslutningen af ​​forsøget.