Aspiryna jako lek na ARDS (STAR): faza 2 randomizowanej próby kontrolnej (STAR)

Rola aspiryny jako nowej terapii ARDS.

Aspiryna hamuje enzymy cyklooksygenazy, dzięki czemu zapobiega powstawaniu mediatorów lipidowych, w tym tromboksanu A2 (TxA2) i prozapalnych prostaglandyn z kwasu arachidonowego. TxA2 jest wymagany do degranulacji i agregacji płytek krwi. W wytwarzaniu prozapalnych prostaglandyn z kwasu arachidonowego pośredniczy cyklooksygenaza-2 (COX-2), enzym indukowany w komórkach zapalnych i śródbłonka przez cytokiny, czynniki wzrostu i produkty bakteryjne, w tym lipopolisacharyd (LPS). Prostaglandyna E2 (PGE2) jest kluczowym prozapalnym produktem aktywacji COX-2. Może działać w sposób auto- i parakrynny na miejscowe komórki zapalne i miąższowe, zwiększając wewnątrzkomórkowy cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP), napędzając translokację jądrową NFκB, a tym samym produkcję wielu cytokin prozapalnych, w tym TNFα i IL-8. Aspiryna może również indukować produkcję lipoksyny (wyzwalanej przez aspirynę 15-epi-lipoksyny A4, znanej również jako ATL). Lipoksyny to grupa przeciwzapalnych eikozanoidów pochodzących z kwasu arachidonowego, które działają poprzez receptor lipoksyny A4 (LXA4R) na leukocyty, hamując powstawanie wolnych rodników i zmniejszając aktywację prozapalnych czynników transkrypcyjnych AP-1 i NFκB, z których wszystkie są zaangażowany w rozwój ARDS.

Hipoteza.

Leczenie aspiryną jest bezpieczne i poprawia ważne zastępcze wyniki kliniczne u dorosłych pacjentów z ARDS.

Cele próby.

Przeprowadzenie randomizowanego, podwójnie ślepego, ukrytego przydziału, kontrolowanego placebo badania fazy 2 aspiryny jako leczenia ARDS.

Zbadanie biologicznego wpływu aspiryny na płucne i ogólnoustrojowe odpowiedzi zapalne, funkcje i uszkodzenia nabłonka i śródbłonka oraz lipidowe mediatory zapalne.

Populacja.

Pacjenci będą codziennie badani prospektywnie. Wszyscy pacjenci z ARDS zostaną wpisani do dziennika badań przesiewowych. Jeśli pacjent nie zostanie zrekrutowany, powód zostanie odnotowany, co zapewni możliwość zgłoszenia badania zgodnie z wytycznymi CONSORT (www.consort-statement.org). Rutynowo gromadzone dane demograficzne pacjentów będą również gromadzone w odniesieniu do tych pacjentów. Umożliwi to porównanie w celu ustalenia, czy badana populacja jest reprezentatywna dla całej kohorty pacjentów. Dysponujemy ustalonym i skutecznym systemem badań przesiewowych i identyfikacji pacjentów z ARDS.

Procedura świadomej zgody.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi, które mają swoje źródło w Deklaracji Helsińskiej. Główny badacz (CI) jest odpowiedzialny za zapewnienie, że każdy pacjent lub jego przedstawiciel prawny wyrazi świadomą zgodę na udział w badaniu. Zgodę może wyrazić odpowiednio przeszkolony lekarz lub pielęgniarka. Przed zebraniem danych z badania i podaniem badanego leku należy uzyskać odpowiednie podpisy i daty na dokumentacji świadomej zgody. W przypadku braku zgody pacjent nie może zostać przydzielony do badania losowo.

Ubezwłasnowolniający charakter warunku wyklucza uzyskanie potencjalnej świadomej zgody od uczestników. W takiej sytuacji wymagana będzie świadoma zgoda Osobistego Przedstawiciela Prawnego lub Zawodowego Przedstawiciela Prawnego.

Zgoda osobistego przedstawiciela prawnego.

Świadoma zgoda będzie wymagana od osobistego przedstawiciela prawnego pacjenta (Per LR), którym może być krewny, partner lub bliski przyjaciel. Per LR zostanie poinformowany o badaniu przez odpowiedzialnego klinicystę lub członka zespołu badawczego i otrzyma kopię oświadczenia przewodniego dla Per LR wraz z załączoną kartą informacyjną uczestnika (PIS) i poproszony o wydanie opinii nt. czy pacjent sprzeciwiłby się uczestnictwu w takich badaniach medycznych. Jeśli Per LR uzna, że ​​pacjent nie ma zastrzeżeń do udziału w badaniu, zostanie poproszony o podpisanie dwóch egzemplarzy formularza zgody Per LR, który następnie zostanie kontrasygnowany przez osobę wyrażającą zgodę. Per LR zatrzyma jedną kopię podpisanego formularza zgody. Druga kopia zostanie skopiowana, a kserokopia zostanie umieszczona w dokumentacji medycznej pacjenta, podczas gdy oryginał zostanie zachowany w aktach ośrodka badawczego.

Zgoda profesjonalnego przedstawiciela prawnego.

Ponieważ pacjent nie jest w stanie wyrazić świadomej zgody i nie ma Per LR, w roli profesjonalnego przedstawiciela prawnego może występować lekarz niezwiązany z prowadzeniem badania (Prof. LR). Lekarz zostanie poinformowany o badaniu przez odpowiedzialnego klinicystę lub członka zespołu badawczego i otrzyma kopię PIS. Jeżeli lekarz uzna, że ​​pacjent kwalifikuje się do udziału w badaniu, zostanie poproszony o podpisanie dwóch egzemplarzy formularza zgody profesjonalnego przedstawiciela prawnego. Lekarz zatrzyma jeden egzemplarz podpisanego formularza zgody. Drugi egzemplarz zostanie skserowany, a kserokopia umieszczona w dokumentacji medycznej pacjenta; oryginał zostanie zachowany w pliku witryny próbnej.

Retrospektywna zgoda pacjenta.

Pacjenci zostaną poinformowani o swoim udziale w badaniu przez odpowiedzialnego klinicystę lub członka zespołu badawczego, gdy tylko odzyskają zdolność zrozumienia szczegółów badania. Odpowiedzialny klinicysta lub członek zespołu badawczego omówi badanie z pacjentem, a pacjent otrzyma kopię PIS do zachowania. Pacjent zostanie poproszony o wyrażenie zgody na udział w badaniu oraz o podpisanie dwóch egzemplarzy formularza zgody na kontynuację, które następnie zostaną kontrasygnowane przez osobę wyrażającą zgodę. Pacjent zachowuje jedną kopię podpisanego formularza zgody. Druga kopia zostanie sfotografowana, a kserokopia zostanie umieszczona w dokumentacji medycznej pacjenta, podczas gdy oryginał zostanie zachowany w aktach ośrodka badawczego.

W przypadku nieuzyskania zgody na kontynuację, zgoda przedstawiciela prawnego zachowuje ważność. W przypadku odmowy zgody pacjent zostanie poproszony o zgodę na wykorzystanie zebranych do tego momentu danych oraz dostęp do dokumentacji medycznej w celu uzyskania danych z badań.

Wycofanie zgody.

Pacjenci mogą wycofać się lub zostać wycofani (przez Per LR lub Prof LR) z badania w dowolnym momencie bez uszczerbku dla zdrowia i zostaną poproszeni o zgodę na wykorzystanie danych zebranych do tego momentu. Jeśli pacjent lub Per LR poprosi o przerwanie przyjmowania badanego leku w okresie leczenia, lek zostanie przerwany, ale pacjent będzie nadal obserwowany w ramach badania. Jeśli pacjent lub Per LR wycofa zgodę podczas leczenia próbnego, lek zostanie zatrzymany, ale zostanie poproszony o pozwolenie na dostęp do dokumentacji medycznej dotyczącej danych związanych z badaniem. Jeśli pacjent lub Per LR chce wycofać się z badania po zakończeniu leczenia próbnego, zostanie poproszony o pozwolenie na dostęp do dokumentacji medycznej dotyczącej danych z badania.

Randomizacja.

Pacjenci biorący udział w badaniu STAR kwalifikują się do udziału w innych badaniach innych niż CTIMP, decyzja o tym będzie podejmowana indywidualnie dla każdego przypadku.

Procedura randomizacji.

Farmaceuta prowadzący badania kliniczne otrzyma harmonogram randomizacji, który został wygenerowany przez CTU. Po wyrażeniu świadomej zgody badacz skontaktuje się z farmaceutą prowadzącym badania kliniczne, który nada kolejny numer zgodnie z harmonogramem randomizacji. Randomizacja zostanie rozwarstwiona w zależności od zastosowania środka wazopresyjnego. Farmaceuta zajmujący się badaniami klinicznymi wyda badane leki. Badany lek będzie wydawany zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi aptek. Badany lek aspiryna i placebo będą miały identyczny wygląd. Następnie badacz zarejestruje zrekrutowanego pacjenta w CTU.

Przestudiuj procedury odślepiania.

Badacz lub lekarz prowadzący może ujawnić przydział leczenia uczestnika w nagłych przypadkach, gdy wiedza na temat badanego leczenia jest niezbędna do odpowiedniego postępowania klinicznego lub dobrostanu uczestnika. Jeżeli lekarz klinicysta będzie wymagał odślepienia w trybie nagłym, powinien skontaktować się z farmaceutą prowadzącym badania kliniczne w Royal Victoria Hospital w godzinach pracy lub, jeśli poza godzinami pracy, z farmaceutą na wezwanie Belfast Health and Social Care Trust w celu odślepienia w trybie nagłym. Następnie, gdy stan pacjenta jest stabilny, należy dołożyć wszelkich uzasadnionych starań, aby skontaktować się z CI lub współbadaczami, z którymi można się skontaktować za pośrednictwem telefonu kontaktowego w nagłych wypadkach. Data i przyczyna odślepienia muszą zostać odnotowane w CRF.

Badany lek

Schemat leczenia.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania kapsułki aspiryny 75 mg lub kapsułki placebo dojelitowo przez okres do 14 dni. Pacjenci zostaną wybrani losowo w stosunku 1:1 przy użyciu bloków o różnej wielkości. Idealnie, pierwsza dawka badanego leku zostanie podana w ciągu 4 godzin od randomizacji, a kolejne dawki będą podawane możliwie jak najbliżej godziny 10 rano, począwszy od następnego dnia kalendarzowego.

Zgodność z badanym lekiem.

Każde pominięcie badanego leku zostanie odnotowane w CRF w celu monitorowania zgodności.

Odpowiedzialność za badany lek.

Farmaceuta prowadzący badania kliniczne będzie odpowiedzialny za prowadzenie dokumentacji dotyczącej badanego leku wydawanego pacjentom na OIOM, w tym dat, ilości, numeru serii i daty ważności. Podanie leku zostanie odnotowane na karcie recepty pacjenta.

Zwrot i zniszczenie badanego leku.

Po zakończeniu okresu leczenia niewykorzystany lek zostanie zwrócony do apteki szpitalnej. Zniszczenie próbnego leku będzie zgodne ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SPO) działu farmaceutycznego i polityką gospodarowania odpadami szpitalnymi. Prowadzony będzie protokół zniszczenia.

Standaryzacja zarządzania.

Wszyscy pacjenci otrzymają standardowe postępowanie w zakresie żywienia, polityki antybiotykowej, zarządzania płynami i odstawiania od piersi. Pacjenci będą leczeni przy użyciu znormalizowanego protokołu wentylacji mechanicznej, którego celem jest osiągnięcie objętości oddechowej na poziomie 6 ml/kg idealnej masy ciała.

Wpływ innych metod leczenia pacjentów w stanie krytycznym zostanie zminimalizowany, ponieważ badanie zostanie przeprowadzone w jednym ośrodku, w którym zapewniona jest standardowa opieka oparta na lokalnych wytycznych opartych na dowodach.

Gromadzenie i rejestrowanie danych.

Wszystkie dane dotyczące indywidualnego pacjenta będą gromadzone przez CI lub wyznaczone przez nich osoby i zapisywane w CRF. CRF należy składać do CTU zgodnie z Harmonogramem składania CRF.

Identyfikacja pacjentów w CRF będzie oparta na unikalnym numerze podmiotu przydzielonym w czasie randomizacji i inicjałach. Dane będą gromadzone od momentu, w którym rozważa się udział pacjenta w badaniu, aż do jego wypisu ze szpitala.

Przesłane dane zostaną sprawdzone pod kątem kompletności i wprowadzone do bezpiecznej, niestandardowej bazy danych z kopią zapasową. Zostaną podjęte należyte starania w celu zapewnienia bezpieczeństwa i integralności danych oraz zgodności z ustawą o ochronie danych z 1998 r.

Cenzura danych nastąpi po 90 dniach od randomizacji.

Kwestie szkoleniowe.

Aby zapewnić dokładne, kompletne i wiarygodne dane, CTU podejmie następujące działania:

• Bądź dostępny do konsultacji z personelem badania za pośrednictwem poczty, telefonu i/lub faksu.
• Przeglądaj i oceniaj dane CRF, wykrywaj błędy w gromadzeniu danych i żądaj weryfikacji danych.

Zarządzanie danymi.

Po przesłaniu CRF do CTU dane będą przetwarzane zgodnie z SOP CTU. Zapytania o dane będą generowane dla personelu obiektu w razie potrzeby w celu wyjaśnienia danych lub zażądania brakujących informacji. Wyznaczony personel ośrodka będzie musiał odpowiedzieć na te zapytania w ciągu 2 tygodni i odesłać je do CTU po ich przejrzeniu i podpisaniu przez CI/delegowanego członka personelu. Wszelkie zmienione informacje zostaną następnie wprowadzone do bazy danych badań. Kopię podpisanego formularza zapytania o dane należy przechowywać w CRF w ośrodku badawczym.

Przechowywanie danych.

Cała niezbędna dokumentacja i rejestry prób będą przechowywane przez CI zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi, a dostęp do przechowywanych informacji będzie ograniczony do upoważnionego personelu.

Względy statystyczne.

Wielkość próbki.

Podstawową miarą wyniku będzie różnica w OI pomiędzy grupami leczonymi aspiryną i placebo w dniu 7. W oparciu o nasze dane z niedawno zakończonego badania klinicznego w ARDS, średnia (odchylenie standardowe; SD) OI w dniu 7 u pacjentów z ARDS wynosi 62 (51) cmH2O/kPa. Wielkość próby 56 osób (po 28 w każdej grupie) będzie miała 80% mocy przy dwustronnym poziomie istotności 0,05 do wykrycia klinicznie istotnej różnicy 39 cmH2O/kPa w OI między grupami. W poprzednim badaniu fazy 2 o podobnej wielkości stwierdziliśmy, że interwencja może wykazać zmianę OI o podobnej wielkości, potwierdzając, że można osiągnąć efekt leczenia o tej wielkości.

Chociaż przewidujemy kilka wycofań lub strat w ramach obserwacji, uwzględniliśmy to w obliczeniach wielkości próby. W naszym poprzednim jednoośrodkowym badaniu symwastatyny w ARDS nie było wycofań. W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii dotyczącym cewników do tętnicy płucnej u pacjentów przebywających na OIT (PAC-Man) żaden pacjent nie stracił czasu na obserwację, a tylko 3% wycofało zgodę po odzyskaniu sprawności. Jest to zgodne z naszymi lokalnymi danymi. W związku z tym oszacowano, że wskaźnik rezygnacji wynosi 5%, a badanie będzie wymagało łącznie 60 pacjentów (po 30 w każdej grupie).

Analiza statystyczna.

W przypadku wyników o ciągłym rozkładzie różnice między grupami będą testowane przy użyciu testów t dla niezależnych prób i analizy kowariancji z transformacjami zmiennych do normalności, jeśli to właściwe, lub równoważników nieparametrycznych. Testy chi-kwadrat (lub dokładne testy Fishera) zostaną użyte dla zmiennych kategorialnych. Przeprowadzona zostanie również analiza wtórna z wyłączeniem pacjentów, u których stwierdzono oporność na aspirynę. Badanie zostanie przeanalizowane z zamiarem leczenia, więc wszyscy randomizowani pacjenci zostaną włączeni do analizy. Wartość p wynosząca 0,05 zostanie uznana za istotną.

Korelacje między zmianami mierzonych markerów biologicznych a wynikami fizjologicznymi i klinicznymi zostaną ocenione za pomocą odpowiednich metod graficznych i statystycznych, w tym współczynnika korelacji Pearsona (lub Spearmana).

Na koniec badania planowana jest pojedyncza analiza końcowa.