Aspiriini ARDS:n hoitona (STAR): vaiheen 2 satunnaistettu kontrollikoe (STAR)

Aspiriinin rooli ARDS:n uudenlaisena terapiana.

Aspiriini estää syklo-oksigenaasientsyymejä ja estää siten lipidivälittäjien, mukaan lukien tromboksaani A2:n (TxA2) ja tulehdusta edistävien prostaglandiinien muodostumisen arakidonihaposta. TxA2 tarvitaan verihiutaleiden degranulaatioon ja aggregaatioon. Pro-inflammatoristen prostaglandiinien tuotantoa arakidonihaposta välittää syklo-oksigenaasi-2 (COX-2), entsyymi, jonka sytokiinit, kasvutekijät ja bakteerituotteet, mukaan lukien lipopolysakkaridi (LPS) indusoivat tulehdus- ja endoteelisoluissa. Prostaglandiini E2 (PGE2) on keskeinen COX-2-aktivaation pro-inflammatorinen tuote. Se voi vaikuttaa auto- ja parakriinisesti paikallisiin tulehdus- ja parenkymaalisiin soluihin lisäämään solunsisäistä syklistä adenosiinimonofosfaattia (cAMP), ohjaamaan NFkB:n tumaan translokaatiota ja siten monien tulehdusta edistävien sytokiinien, mukaan lukien TNFa ja IL-8, tuotantoa. Aspiriini voi myös indusoida lipoksiinin (aspiriinin laukaisema 15-epi-lipoksiini A4, joka tunnetaan myös nimellä ATL) tuotantoa. Lipoksiinit ovat ryhmä arakidonihaposta peräisin olevia tulehdusta ehkäiseviä eikosanoideja, jotka vaikuttavat leukosyyttien lipoksiini A4-reseptorin (LXA4R) kautta estämään vapaiden radikaalien muodostumista ja vähentämään tulehdusta edistävien transkriptiotekijöiden AP-1 ja NFkB aktivaatiota, jotka kaikki ovat mukana ARDS:n kehittämisessä.

Hypoteesi.

Aspiriinihoito on turvallista ja parantaa tärkeitä kliinisiä korvikkeita aikuispotilailla, joilla on ARDS.

Kokeen tavoitteet.

Suorittaa satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, piilotettu, lumekontrolloitu vaiheen 2 koe aspiriinilla ARDS:n hoidossa.

Tutkia aspiriinin biologisia vaikutuksia keuhkojen ja systeemisten tulehdusvasteisiin, epiteelin ja endoteelin toimintaan sekä vaurioihin ja lipiditulehdusvälittäjiin.

Väestö.

Potilaita seulotaan päivittäin. Kaikki ARDS-potilaat kirjataan seulontalokiin. Jos potilasta ei värvätä, syy kirjataan, tämä varmistaa, että tutkimuksesta voidaan raportoida CONSORT-ohjeiden mukaisesti (www.consort-statement.org). Näistä potilaista kerätään myös rutiininomaisesti kerättyjä potilaiden demografisia tietoja. Tämä mahdollistaa vertailun sen tunnistamiseksi, että tutkimuspopulaatio edustaa koko potilasryhmää. Meillä on vakiintunut ja tehokas järjestelmä ARDS-potilaiden seulomiseen ja tunnistamiseen.

Tietoisen suostumuksen menettely.

Tutkimus tehdään Helsingin julistuksesta lähtöisin olevien eettisten periaatteiden mukaisesti. Päätutkija (CI) on vastuussa siitä, että jokainen potilas tai laillinen edustaja antaa tietoisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle. Asianmukaisesti koulutettu lääkäri tai sairaanhoitaja voi pyytää suostumuksen. Asianmukaiset allekirjoitukset ja päivämäärät on hankittava tietoisen suostumuksen asiakirjoihin ennen tutkimustietojen keräämistä ja koelääkkeen antamista. Jos suostumusta ei anneta, potilasta ei voida satunnaistaa tutkimukseen.

Tilan toimintakyvyttömyys estää osallistujien mahdollisen tietoisen suostumuksen saamisen. Tässä tilanteessa tietoon perustuva suostumus pyydetään henkilökohtaiselta lakimieheltä tai ammattioikeudelliselta edustajalta.

Henkilökohtaisen laillisen edustajan suostumus.

Tietoinen suostumus pyydetään potilaan henkilökohtaiselta lailliselta edustajalta (Per LR), joka voi olla sukulainen, kumppani tai läheinen ystävä. Vastuullinen kliinikko tai tutkimusryhmän jäsen ilmoittaa tutkimuksesta Per LR:lle, ja hänelle toimitetaan kopio Per LR:n peitelausunnosta ja liitteenä olevasta osallistujatietolomakkeesta (PIS) ja pyydetään antamaan lausunto vastustaako potilas osallistumista tällaiseen lääketieteelliseen tutkimukseen. Jos Per LR päättää, että potilaalla ei ole vastalausetta tutkimukseen osallistumisesta, häntä pyydetään allekirjoittamaan kaksi kopiota Per LR -suostumuslomakkeesta, jotka suostumuksen antava henkilö allekirjoittaa. Per LR säilyttää yhden kopion allekirjoitetusta suostumuslomakkeesta. Toinen kopio valokopioidaan ja valokopio tallennetaan potilaiden potilastietoihin, kun taas alkuperäinen säilytetään tutkimuspaikan tiedostossa.

Ammattimaisen laillisen edustajan suostumus.

Koska potilas ei pysty antamaan tietoon perustuvaa suostumusta eikä Per LR:tä ole saatavilla, lääkäri, joka ei ole yhteydessä tutkimuksen suorittamiseen, voi toimia ammattimaisena laillisena edustajana (Prof LR). Vastaava kliinikko tai tutkimusryhmän jäsen ilmoittaa lääkärille tutkimuksesta, ja hänelle annetaan kopio PIS:stä. Jos lääkäri päättää, että potilas soveltuu tutkimukseen, häntä pyydetään allekirjoittamaan kaksi kopiota laillisen edustajan suostumuslomakkeesta. Lääkäri säilyttää yhden kopion allekirjoitetusta suostumuslomakkeesta. Toinen kopio valokopioidaan ja valokopio tallennetaan potilaan potilastietoihin; alkuperäinen säilytetään kokeilusivustotiedostossa.

Takautuva potilaan suostumus.

Vastuullinen kliinikko tai tutkimusryhmän jäsen ilmoittaa potilaille heidän osallistumisestaan ​​tutkimukseen, kun he ovat jälleen pystyneet ymmärtämään tutkimuksen yksityiskohtia. Vastaava kliinikko tai tutkimusryhmän jäsen keskustelee tutkimuksesta potilaan kanssa ja potilaalle annetaan kopio PIS:stä säilytettäväksi. Potilaalta pyydetään suostumus osallistua tutkimukseen ja allekirjoittaa kaksi kopiota suostumuksesta jatkaakseen lomakkeen, jotka suostumuksen antaja allekirjoittaa. Potilas säilyttää yhden kopion allekirjoitetusta suostumuslomakkeesta. Toinen kopio valokopioidaan ja valokopio tallennetaan potilaan potilastietoihin, kun taas alkuperäinen säilytetään tutkimuspaikan tiedostossa.

Jos suostumusta jatkamiseen ei saada, laillisen edustajan suostumus pysyy voimassa. Jos potilas kieltäytyy suostumuksesta, potilaalta pyydetään lupa käyttää siihen asti kerättyjä tietoja ja päästä käsiksi lääketieteellisiin tietoihin tutkimustietoja varten.

Suostumuksen peruuttaminen.

Potilaat voivat vetäytyä tutkimuksesta tai vetäytyä (Per LR:n tai Prof LR:n toimesta) milloin tahansa ilman rajoituksia, ja siihen asti kerättyjen tietojen käyttämiseen vaaditaan suostumus. Jos potilas tai Per LR pyytää koelääkkeen lopettamista hoitojakson aikana, lääke lopetetaan, mutta potilaan seurantaa jatketaan osana tutkimusta. Jos potilas tai Per LR peruuttaa suostumuksensa koehoidon aikana, koelääkkeen käyttö lopetetaan, mutta tutkimukseen liittyvien potilastietojen käyttölupaa haetaan. Jos potilas tai Per LR haluaa vetäytyä tutkimuksesta koehoidon päätyttyä, hänelle haetaan lupaa päästä käsiksi lääketieteellisiin tietoihin tutkimustietoja varten.

Satunnaistaminen.

STAR-tutkimukseen osallistuvat potilaat voivat osallistua samanaikaisesti muihin ei-CTIMP-tutkimuksiin, joista päätetään tapauskohtaisesti.

Satunnaistusmenettely.

Kliinisen kokeen proviisorille toimitetaan CTU:n laatima satunnaistamisaikataulu. Tietoisen suostumuksen saatuaan tutkija ottaa yhteyttä kliinisten kokeiden apteekkiin, joka jakaa seuraavan järjestysnumeron satunnaistamisaikataulun mukaisesti. Satunnaistaminen kerrostetaan vasopressorin käytön mukaan. Kliinisen kokeen apteekkari jakaa koelääkkeet. Tutkimuslääke jaetaan paikallisten apteekkien ohjeiden mukaisesti. Aspiriinilla ja lumelääkkeellä on samanlainen ulkonäkö. Tämän jälkeen tutkija rekisteröi rekrytoidun potilaan CTU:hun.

Tutkimusmenettelyt sokeuden poistamiseksi.

Tutkija tai hoitava lääkäri voi vapauttaa osallistujan hoitotoimeksiannon hätätilanteessa, kun tutkimushoidon tunteminen on välttämätöntä koehenkilön asianmukaisen kliinisen hoidon tai hyvinvoinnin kannalta. Jos hoitava kliinikko tarvitsee hätäpoiston, hänen tulee ottaa yhteyttä Royal Victoria Hospital -sairaalan kliinisen kokeen apteekkiin työaikana tai työajan ulkopuolella Belfast Health and Social Care Trustin päivystävään apteekkiin hätäpoistoa varten. Tämän jälkeen ja kun potilas on vakaa, on pyrittävä kaikin kohtuullisin keinoin ottamaan yhteyttä CI:hen tai avustaviin tutkijoihin, jotka ovat tavoitettavissa hätänumeron kautta. Sokeuden poistamisen päivämäärä ja syy on kirjattava CRF:ään.

Tutki huumeita

Hoito-ohjelma.

Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan aspiriinia 75 mg:n kapselia tai lumelääkekapselia enteraalisesti enintään 14 päivän ajan. Koehenkilöt satunnaistetaan suhteessa 1:1 käyttämällä vaihtelevan kokoisia lohkoja. Ensimmäinen annos tutkimuslääkettä annetaan ihanteellisesti 4 tunnin sisällä satunnaistamisesta ja seuraavat annokset ovat mahdollisimman lähellä klo 10.00 alkaen seuraavana kalenteripäivänä.

Tutki lääkkeiden noudattamista.

Kaikki tutkimuslääkkeen puuttuminen kirjataan CRF:ään noudattamisen valvomiseksi.

Tutki huumevastuuta.

Kliinisen kokeen proviisorin tehtävänä on pitää kirjaa teho-osastolla oleville potilaille jaetuista tutkimuslääkkeistä, mukaan lukien päivämäärät, määrä, eränumero ja viimeinen käyttöpäivä. Lääkkeiden antaminen kirjataan potilaan reseptitaulukkoon.

Tutki huumeiden palautusta ja tuhoamista.

Hoitojakson päätyttyä jäljellä oleva käyttämätön lääke palautetaan sairaalan apteekkiin. Koelääkkeiden hävittäminen tapahtuu apteekkiosaston vakiotoimintaohjeiden (SOP) ja sairaalan jätehuoltopolitiikan mukaisesti. Tuhoista pidetään kirjaa.

Standardoitu hallinta.

Kaikki potilaat saavat standardoitua hoitoa ravinnon, antibioottipolitiikan, nesteenhallinnan ja vieroituksen suhteen. Potilaita hoidetaan standardoidulla mekaanisella ventilaatioprotokollalla, jonka tavoitteena on 6 ml/kg ihannepaino.

Muiden kriittisesti sairaiden potilaiden hoitojen vaikutus minimoidaan, koska tutkimus tehdään yhdessä keskuksessa, jossa tarjotaan standardoitua hoitoa näyttöön perustuvien paikallisten ohjeiden perusteella.

Tiedonkeruu ja tallennus.

CI tai sen valtuutetut henkilöt keräävät kaikki yksittäistä potilasta koskevat tiedot ja kirjaavat ne CRF:ään. CRF:t on toimitettava CTU:lle CRF-toimitusaikataulun mukaisesti.

Potilaiden tunnistaminen CRF:ssä tapahtuu heidän yksilöllisen subjektinumeronsa, joka on annettu satunnaistamisen yhteydessä, ja nimikirjaimien avulla. Tietoja kerätään siitä hetkestä, kun potilasta harkitaan pääsyä tutkimukseen, siihen asti, kun hän pääsee sairaalasta.

Lähetettyjen tietojen täydellisyys tarkistetaan ja syötetään suojattuun, varmuuskopioituun mukautettuun tietokantaan. Tietojen turvallisuuden ja eheyden sekä vuoden 1998 tietosuojalain noudattamisen varmistamiseksi huolehditaan.

Datan sensuuri tapahtuu 90 päivän kuluttua satunnaistamisen jälkeen.

Koulutusongelmat.

Tarkkojen, täydellisten ja luotettavien tietojen varmistamiseksi CTU toimii seuraavasti:

• Ole tavoitettavissa neuvotteluhenkilöstön kanssa postitse, puhelimitse ja/tai faksilla.
• Tarkista ja arvioi CRF-tietoja, havaitse tiedonkeruun virheet ja pyydä tietojen vahvistusta.

Tiedonhallinta.

Kun CRF:t on toimitettu CTU:lle, tiedot käsitellään CTU:n SOP-ohjeiden mukaisesti. Sivuston henkilökunnalle luodaan tietokyselyitä tietojen selventämiseksi tai puuttuvien tietojen pyytämiseksi. Nimetyn toimipaikan henkilöstön on vastattava näihin kyselyihin kahden viikon kuluessa ja lähetettävä ne takaisin CTU:lle sen jälkeen, kun CI/valtuutettu työntekijä on tarkastanut ja allekirjoittanut ne. Muuttuneet tiedot tallennetaan sitten tutkimustietokantaan. Kopio allekirjoitetusta tietokyselylomakkeesta tulee säilyttää CRF:n kanssa tutkijan paikalla.

Tietovarasto.

CI tallentaa kaikki olennaiset asiakirjat ja koeasiakirjat sovellettavien säännösten mukaisesti, ja tallennettuihin tietoihin pääsevät vain valtuutetut henkilöt.

Tilastolliset näkökohdat.

Otoskoko.

Ensisijainen tulosmitta on ero OI:ssa aspiriinia ja lumelääkettä saaneiden ryhmien välillä päivänä 7. Hiljattain päättyneestä kliinisestä ARDS-tutkimuksesta saatujen tietojemme perusteella keskimääräinen (standardipoikkeama; SD) OI päivänä 7 potilailla, joilla on ARDS. on 62 (51) cmH20/kPa. Otoskoko, jossa on 56 henkilöä (28 kussakin ryhmässä), on 80 %:n teho kaksisuuntaisella merkitsevyystasolla 0,05 kliinisesti merkitsevän 39 cmH2O/kPa:n eron havaitsemiseksi OI:ssa ryhmien välillä. Aiemmassa samankokoisessa vaiheen 2 tutkimuksessa olemme havainneet, että interventio voi osoittaa OI:ssa samansuuruisen muutoksen, mikä vahvistaa, että tämän kokoinen hoitovaikutus voidaan saavuttaa.

Vaikka odotamme vain muutaman noston tai menetyksen seurannassa, olemme sallineet tämän otoskoon laskennassa. Edellisessä yhden keskuksen simvastatiinin tutkimuksessamme ARDS:n hoidossa ei esiintynyt vetäytymiä. Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehdyssä monikeskustutkimuksessa keuhkovaltimon katetreista teho-osastopotilailla (PAC-Man) yksikään potilas ei menettänyt seurantaa, ja vain 3 % peruutti suostumuksensa pätevyyden palautumisen jälkeen. Tämä on paikallisten tietojemme mukaista. Siksi keskeyttämisasteeksi on arvioitu 5 % ja tutkimukseen tarvitaan yhteensä 60 potilasta (30 kussakin ryhmässä).

Tilastollinen analyysi.

Jatkuvasti jakautuneiden tulosten osalta ryhmien väliset erot testataan käyttämällä riippumattomien näytteiden t-testejä ja kovarianssianalyysiä muuttujien muunnoksilla normaaliksi tarvittaessa tai ei-parametrisiksi ekvivalenteiksi. Khin neliötestejä (tai Fisherin tarkkoja testejä) käytetään kategorisille muuttujille. Toissijainen analyysi suljetaan pois potilaista, joilla on todettu aspiriiniresistenssi. Tutkimus analysoidaan tarkoituksena hoitaa niin, että kaikki satunnaistetut potilaat otetaan mukaan analyysiin. P-arvoa 0,05 pidetään merkittävänä.

Mitattujen biologisten markkerien muutosten ja fysiologisten ja kliinisten tulosten väliset korrelaatiot arvioidaan sopivilla graafisilla ja tilastollisilla menetelmillä, mukaan lukien Pearsonin (tai Spearmansin) korrelaatiokerroin.

Yksi loppuanalyysi on suunniteltu kokeilun lopussa.