Aspirin jako léčba ARDS (STAR): Randomizovaná kontrolní studie fáze 2 (STAR)

Role aspirinu jako nové terapie pro ARDS.

Aspirin inhibuje enzymy cyklooxygenázy, čímž zabraňuje tvorbě lipidových mediátorů včetně tromboxanu A2 (TxA2) a prozánětlivých prostaglandinů z kyseliny arachidonové. TxA2 je nutný pro degranulaci a agregaci krevních destiček. Produkce prozánětlivých prostaglandinů z kyseliny arachidonové je zprostředkována cyklooxygenázou-2 (COX-2), enzymem indukovaným v zánětlivých a endoteliálních buňkách cytokiny, růstovými faktory a bakteriálními produkty včetně lipopolysacharidu (LPS). Prostaglandin E2 (PGE2) je klíčovým downstream prozánětlivým produktem aktivace COX-2. Může působit auto a parakrinně na lokální zánětlivé a parenchymální buňky ke zvýšení intracelulárního cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), řídit jadernou translokaci NFκB a tím produkci mnoha prozánětlivých cytokinů, včetně TNFα a IL-8. Aspirin může také vyvolat produkci lipoxinu (aspirinem spouštěný 15-epi-lipoxin A4, také známý jako ATL). Lipoxiny jsou skupinou protizánětlivých eikosanoidů odvozených od kyseliny arachidonové, které působí prostřednictvím receptoru lipoxinu A4 (LXA4R) na leukocytech tak, že inhibují tvorbu volných radikálů a snižují aktivaci prozánětlivých transkripčních faktorů AP-1 a NFκB, z nichž všechny jsou podílí se na vývoji ARDS.

Hypotéza.

Léčba aspirinem je bezpečná a zlepšuje důležité náhradní klinické výsledky u dospělých pacientů s ARDS.

Cíle zkoušky.

Provést randomizovanou, dvojitě zaslepenou, alokaci skrytou, placebem kontrolovanou studii fáze 2 s aspirinem jako léčbou ARDS.

Studovat biologické účinky aspirinu na plicní a systémové zánětlivé reakce, epiteliální a endoteliální funkci a poranění a lipidové zánětlivé mediátory.

Počet obyvatel.

Pacienti budou prospektivně denně vyšetřováni. Všichni pacienti s ARDS budou zapsáni do protokolu o screeningu. Pokud pacient není přijat, důvod bude zaznamenán, což zajistí, že studie bude moci být hlášena v souladu s pokyny CONSORT (www.consort-statement.org). U těchto pacientů budou také shromažďovány rutinně shromažďované demografické údaje pacientů. To umožní srovnání identifikovat, že studovaná populace je reprezentativní pro celkovou kohortu pacientů. Máme zavedený a účinný systém pro screening a identifikaci pacientů s ARDS.

Postup informovaného souhlasu.

Studie bude vedena v souladu s etickými principy, které mají svůj původ v Helsinské deklaraci. Hlavní zkoušející (CI) je odpovědný za to, že každý pacient nebo zákonný zástupce udělí informovaný souhlas s účastí ve studii. Souhlas může získat vhodně vyškolený lékař nebo sestra. Před sběrem údajů ze studie a podáním zkušebního léku musí být na dokumentaci informovaného souhlasu získány příslušné podpisy a data. Pokud není dán souhlas, pacient nemůže být randomizován do studie.

Nezpůsobilá povaha podmínky vylučuje získání potenciálního informovaného souhlasu od účastníků. V této situaci bude vyžadován informovaný souhlas od osobního právního zástupce nebo profesionálního právního zástupce.

Souhlas osobního zákonného zástupce.

Informovaný souhlas bude vyžadován od osobního zákonného zástupce pacienta (Per LR), kterým může být příbuzný, partner nebo blízký přítel. Per LR bude o studii informován odpovědným klinickým lékařem nebo členem výzkumného týmu a bude mu poskytnuta kopie úvodního prohlášení pro Per LR s přiloženým informačním listem účastníka (PIS) a požádán o vyjádření k zda by pacient nesouhlasil s účastí na takovém lékařském výzkumu. Pokud se Per LR rozhodne, že pacient nebude mít žádné námitky proti účasti ve studii, bude požádán, aby podepsal dvě kopie formuláře souhlasu Per LR, který pak spolupodepíše osoba, která souhlas přijímá. Za LR si ponechá jednu kopii podepsaného formuláře souhlasu. Druhá kopie bude zkopírována a fotokopie umístěna do lékařské dokumentace pacientů, zatímco originál bude uchován v souboru místa hodnocení.

Souhlas odborného zákonného zástupce.

Vzhledem k tomu, že pacient není schopen dát informovaný souhlas a není k dispozici žádný Per LR, může jako odborný právní zástupce působit lékař, který není spojen s prováděním hodnocení (prof LR). Lékař bude o studii informován odpovědným lékařem nebo členem výzkumného týmu a dostane kopii PIS. Pokud lékař rozhodne, že pacient je vhodný pro vstup do hodnocení, bude požádán o podepsání dvou kopií formuláře souhlasu odborného zákonného zástupce. Lékař si ponechá jednu kopii podepsaného formuláře souhlasu. Druhá kopie bude zkopírována a fotokopie umístěna do zdravotnické dokumentace pacienta; originál bude zachován v souboru zkušebního webu.

Retrospektivní souhlas pacienta.

Pacienti budou o své účasti ve studii informováni odpovědným lékařem nebo členem výzkumného týmu, jakmile znovu získají schopnost porozumět detailům studie. Zodpovědný lékař nebo člen výzkumného týmu prodiskutuje studii s pacientem a pacientovi bude poskytnuta kopie PIS, kterou si může uschovat. Pacient bude požádán o souhlas s účastí ve studii a o podepsání dvou kopií formuláře souhlasu s pokračováním, který bude poté spolupodepsán osobou, která souhlas přijímá. Pacient si ponechá jednu kopii podepsaného formuláře souhlasu. Druhá kopie bude zkopírována a fotokopie umístěna do lékařské dokumentace pacienta, zatímco originál bude uchován v souboru místa hodnocení.

Pokud souhlas s pokračováním nebude získán, zůstane souhlas zákonného zástupce v platnosti. Pokud pacient odmítne souhlas, bude od pacienta požadováno povolení k použití do té doby shromážděných údajů a přístupu k lékařským záznamům pro údaje ze studie.

Odvolání souhlasu.

Pacienti mohou odstoupit nebo být odvoláni (Per LR nebo Prof LR) ze studie kdykoli bez újmy a bude požádán o souhlas s použitím do té doby shromážděných dat. Pokud pacient nebo Per LR požádá o ukončení zkušebního léku během období léčby, lék bude zastaven, ale pacient bude nadále sledován jako součást zkoušky. Pokud pacient nebo Per LR odvolá souhlas během zkušební léčby, zkušební lék bude zastaven, ale bude požadováno povolení k přístupu do lékařských záznamů pro údaje související se zkušebním testem. Pokud si pacient nebo Per LR přeje odstoupit ze studie po dokončení zkušební léčby, bude požadováno povolení k přístupu do lékařských záznamů pro údaje ze studie.

Randomizace.

Pacienti ve studii STAR jsou způsobilí ke společnému zařazení do jiných studií mimo CTIMP, o tom bude rozhodnuto případ od případu.

Randomizační procedura.

Lékárníkovi klinických studií bude poskytnut plán randomizace, který vygeneruje ČTÚ. Po informovaném souhlasu výzkumník kontaktuje lékárníka klinických studií, který mu přidělí další pořadové číslo podle plánu randomizace. Randomizace bude stratifikována podle použití vazopresoru. Lékárník pro klinické zkoušky vydá zkušební léky. Studovaný lék bude vydáván podle místních pokynů pro lékárny. Aspirin a placebo studijní lék budou mít identický vzhled. Rekrutovaného pacienta pak výzkumník zaregistruje na ČVUT.

Studijní postupy pro odslepení.

Zkoušející nebo ošetřující lékař může odslepit přiřazení léčby účastníkovi v naléhavém případě, kdy je znalost studijní léčby nezbytná pro odpovídající klinický management nebo pohodu subjektu. Pokud by ošetřující lékař vyžadoval nouzové odslepení, měl by kontaktovat lékárníka klinických studií v Royal Victoria Hospital během pracovní doby, nebo pokud mimo pracovní dobu, lékárníka Belfast Health and Social Care Trust pro nouzové odslepení. Poté, a jakmile bude pacient stabilizovaný, je třeba vyvinout veškeré přiměřené úsilí ke kontaktování CI nebo spoluřešitelů, které bude možné kontaktovat prostřednictvím nouzového kontaktního telefonního čísla. Datum a důvod odslepení musí být zaznamenány v CRF.

Studijní lék

Léčebný režim.

Subjekty budou randomizovány tak, aby dostávaly aspirin 75 mg kapsle nebo placebo kapsle enterálně po dobu až 14 dnů. Subjekty budou náhodně rozděleny v poměru 1:1 pomocí bloků různé velikosti. První dávka studovaného léku bude ideálně podána do 4 hodin od randomizace a následné dávky budou co nejblíže 10:00 počínaje následujícím kalendářním dnem.

Compliance studovaného léku.

Jakékoli vynechání studovaného léku bude zaznamenáno do CRF za účelem sledování souladu.

Studujte odpovědnost za léky.

Lékárník klinických studií bude odpovědný za vedení záznamů o studovaném léku vydaném pacientům na JIP, včetně dat, množství, čísla šarže a data expirace. Podání léku bude zaznamenáno do pacientovy receptury.

Studujte návrat a zničení drogy.

Na konci léčebného období bude veškerý zbývající nepoužitý lék vrácen do nemocniční lékárny. Likvidace zkušebních léků bude v souladu se standardními operačními postupy (SOP) oddělení lékáren a politikou nakládání s nemocničním odpadem. Záznam o zničení bude veden.

Standardizované řízení.

Všichni pacienti dostanou standardizovaný management s ohledem na výživu, antibiotickou politiku, hospodaření s tekutinami a odstavení. Pacienti budou léčeni pomocí standardizovaného protokolu mechanické ventilace s cílem dosáhnout dechových objemů 6 ml/kg ideální tělesné hmotnosti.

Vliv jiné léčby poskytované kriticky nemocným pacientům bude minimalizován, protože studie bude provedena v jediném centru, kde je poskytována standardizovaná péče založená na místních doporučeních založených na důkazech.

Sběr a záznam dat.

Všechny údaje pro jednotlivého pacienta budou shromažďovány CI nebo jí pověřenými zástupci a zaznamenány do CRF. CRF se předkládají ČTÚ podle Harmonogramu předkládání CRF.

Identifikace pacienta v CRF bude prostřednictvím jejich jedinečného čísla subjektu přiděleného v době randomizace a iniciál. Údaje budou shromažďovány od okamžiku, kdy je pacient zvažován pro vstup do studie, až po jeho propuštění z nemocnice.

Odeslaná data budou zkontrolována z hlediska úplnosti a vložena do zabezpečené, zálohované vlastní databáze. Náležitá péče bude věnována zajištění bezpečnosti a integrity dat a souladu se zákonem o ochraně dat z roku 1998.

K cenzuře dat dojde po 90 dnech po randomizaci.

Problémy se školením.

Pro zajištění přesných, úplných a spolehlivých údajů ČTÚ učiní následující:

• Buďte k dispozici pro konzultaci se zkušebním personálem prostřednictvím pošty, telefonu a/nebo faxu.
• Zkontrolujte a vyhodnoťte data CRF, zjistěte chyby při sběru dat a vyžádejte si ověření dat.

Správa dat.

Po předložení CRF ČTÚ budou údaje zpracovány dle SOP ČTÚ. Datové dotazy budou generovány pro zaměstnance pracoviště podle potřeby pro objasnění dat nebo vyžádání chybějících informací. Určení pracovníci pracoviště budou muset na tyto dotazy odpovědět do 2 týdnů a zaslat je zpět ČTÚ poté, co je zkontroluje a podepíše KI/pověřený pracovník. Veškeré změněné informace budou poté vloženy do databáze studie. Kopie podepsaného formuláře dotazu na data by měla být uchována u CRF na pracovišti zkoušejícího.

Datové úložiště.

Veškerá nezbytná dokumentace a záznamy zkoušek budou uloženy CI v souladu s platnými regulačními požadavky a přístup k uloženým informacím bude omezen na oprávněné osoby.

Statistické úvahy.

Velikost vzorku.

Primárním výsledným měřítkem bude rozdíl v OI mezi skupinami léčenými aspirinem a placebem v den 7. Na základě našich údajů z nedávno dokončené klinické studie u ARDS, průměr (směrodatná odchylka; SD) OI v den 7 u pacientů s ARDS je 62 (51) cmH20/kPa. Velikost vzorku 56 subjektů (28 v každé skupině) bude mít 80% sílu na hladině oboustranné významnosti 0,05 pro detekci klinicky významného rozdílu 39 cmH2O/kPa v OI mezi skupinami. V předchozí studii fáze 2 podobné velikosti jsme zjistili, že intervence může prokázat změnu v OI podobného rozsahu, což potvrzuje, že lze dosáhnout léčebného účinku této velikosti.

I když očekáváme jen málo výběrů nebo ztrát při následném sledování, počítali jsme s tím ve výpočtu velikosti vzorku. V naší předchozí studii simvastatinu u ARDS v jednom centru nedošlo k žádnému stažení. V multicentrické britské studii plicních arteriálních katétrů u pacientů na JIP (PAC-Man) nebyl ztracen žádný pacient, který by měl být sledován, a pouze 3 % stáhlo souhlas po obnovení kompetence. To je v souladu s našimi místními údaji. Proto byla odhadnuta míra vyřazení ze studie 5 % a studie bude vyžadovat celkem 60 pacientů (30 v každé skupině).

Statistická analýza.

Pro spojitě distribuované výsledky budou rozdíly mezi skupinami testovány pomocí nezávislých výběrových t-testů a analýzy kovariance s transformacemi proměnných do normality, pokud je to vhodné, nebo neparametrickými ekvivalenty. Pro kategorické proměnné budou použity chí-kvadrát testy (nebo Fisherovy exaktní testy). Bude také provedena sekundární analýza vylučující pacienty, u kterých byla zjištěna rezistence na aspirin. Studie bude analyzována se záměrem léčit, takže do analýzy budou zahrnuti všichni randomizovaní pacienti. Hodnota p 0,05 bude považována za významnou.

Korelace mezi změnami měřených biologických markerů a fyziologickými a klinickými výsledky budou hodnoceny vhodnými grafickými a statistickými metodami včetně Pearsonova (nebo Spearmanova) korelačního koeficientu.

Na konci pokusu je plánována jediná závěrečná analýza.