ASpirin als Behandlung für ARDS (STAR): eine randomisierte Kontrollstudie der Phase 2 (STAR)

Die Rolle von Aspirin als neuartige Therapie für ARDS.

Aspirin hemmt Cyclooxygenase-Enzyme und verhindert daher die Bildung von Lipidmediatoren, einschließlich Thromboxan A2 (TxA2) und entzündungsfördernder Prostaglandine aus Arachidonsäure. TxA2 wird für die Degranulation und Aggregation von Blutplättchen benötigt. Die Produktion von entzündungsfördernden Prostaglandinen aus Arachidonsäure wird durch Cyclooxygenase-2 (COX-2) vermittelt, ein Enzym, das in Entzündungs- und Endothelzellen durch Zytokine, Wachstumsfaktoren und bakterielle Produkte, einschließlich Lipopolysaccharid (LPS), induziert wird. Prostaglandin E2 (PGE2) ist ein wichtiges nachgeschaltetes entzündungsförderndes Produkt der COX-2-Aktivierung. Es kann auto- und parakrin auf lokale Entzündungs- und Parenchymzellen wirken, um das intrazelluläre zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP) zu erhöhen, die Kerntranslokation von NFκB und damit die Produktion vieler entzündungsfördernder Zytokine, einschließlich TNFα und IL-8, voranzutreiben. Aspirin kann auch die Produktion eines Lipoxins (Aspirin-getriggertes 15-epi-Lipoxin A4, auch bekannt als ATL) induzieren. Lipoxine sind eine Gruppe von entzündungshemmenden Eicosanoiden, die von Arachidonsäure abgeleitet sind und über den Lipoxin-A4-Rezeptor (LXA4R) auf Leukozyten wirken, um die Bildung freier Radikale zu hemmen und die Aktivierung der entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren AP-1 und NFκB zu reduzieren, die alle sind an der Entstehung von ARDS beteiligt.

Hypothese.

Die Behandlung mit Aspirin ist sicher und verbessert wichtige klinische Surrogatergebnisse bei erwachsenen Patienten mit ARDS.

Versuchsziele.

Durchführung einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-2-Studie mit verdeckter Zuordnung zu Aspirin zur Behandlung von ARDS.

Es sollten die biologischen Wirkungen von Aspirin auf pulmonale und systemische Entzündungsreaktionen, epitheliale und endotheliale Funktion und Verletzung und Lipid-Entzündungsmediatoren untersucht werden.

Bevölkerung.

Die Patienten werden prospektiv täglich gescreent. Alle Patienten mit ARDS werden in ein Screening-Protokoll eingetragen. Wenn der Patient nicht rekrutiert wird, wird der Grund aufgezeichnet, um sicherzustellen, dass die Studie gemäß den CONSORT-Richtlinien (www.consort-statement.org) berichtet werden kann. Bei diesen Patienten werden auch routinemäßig erhobene Patientendemografien erhoben. Dies ermöglicht einen Vergleich, um festzustellen, ob die Studienpopulation repräsentativ für die Gesamtkohorte von Patienten ist. Wir verfügen über ein etabliertes und effektives System zum Screening und zur Identifizierung von Patienten mit ARDS.

Verfahren der informierten Zustimmung.

Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki haben. Der leitende Prüfarzt (CI) ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass jeder Patient oder ein gesetzlicher Vertreter eine informierte Einwilligung zur Teilnahme an der Studie erteilt. Ein entsprechend ausgebildeter Arzt oder eine Krankenschwester kann die Zustimmung einholen. Vor der Erhebung von Studiendaten und der Verabreichung des Studienmedikaments müssen geeignete Unterschriften und Daten auf der Dokumentation der Einwilligungserklärung eingeholt werden. Wenn keine Einwilligung erteilt wird, kann ein Patient nicht in die Studie randomisiert werden.

Die handlungsunfähige Natur des Zustands schließt die Einholung einer prospektiven informierten Zustimmung der Teilnehmer aus. In dieser Situation wird die informierte Zustimmung eines persönlichen gesetzlichen Vertreters oder eines professionellen gesetzlichen Vertreters eingeholt.

Persönliche gesetzliche Vertretereinwilligung.

Die Einwilligung nach Aufklärung wird vom persönlichen gesetzlichen Vertreter des Patienten (per LR) eingeholt, der ein Verwandter, Partner oder enger Freund sein kann. Der Per LR wird vom verantwortlichen Kliniker oder einem Mitglied des Forschungsteams über die Studie informiert und erhält eine Kopie der Begleiterklärung für den Per LR mit beigefügtem Teilnehmerinformationsblatt (PIS) und wird gebeten, eine Stellungnahme dazu abzugeben ob der Patient der Teilnahme an einer solchen medizinischen Forschung widersprechen würde. Wenn der Per LR entscheidet, dass der Patient keine Einwände gegen die Teilnahme an der Studie hat, wird er gebeten, zwei Kopien der Per LR-Einverständniserklärung zu unterzeichnen, die dann von der Person, die die Zustimmung erteilt, gegengezeichnet wird. Der Per LR behält eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung. Die zweite Kopie wird fotokopiert und die Fotokopie in die Krankenakte des Patienten aufgenommen, während das Original in der Akte des Prüfzentrums aufbewahrt wird.

Berufsrechtliche Vertretungszusage.

Da der Patient nicht in der Lage ist, eine informierte Einwilligung zu geben und kein Per LR vorliegt, kann ein Arzt, der nicht mit der Durchführung der Studie in Verbindung steht, als berufsrechtlicher Vertreter auftreten (Prof. LR). Der Arzt wird vom verantwortlichen Kliniker oder einem Mitglied des Forschungsteams über die Studie informiert und erhält eine Kopie des PIS. Wenn der Arzt entscheidet, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie geeignet ist, wird er gebeten, zwei Kopien der Einverständniserklärung des gesetzlichen Vertreters zu unterzeichnen. Der Arzt behält eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung. Die zweite Kopie wird fotokopiert und die Fotokopie in die Krankenakte des Patienten aufgenommen; das Original verbleibt in der Akte des Studienzentrums.

Retrospektive Patienteneinwilligung.

Die Patienten werden vom verantwortlichen Kliniker oder einem Mitglied des Forschungsteams über ihre Teilnahme an der Studie informiert, sobald sie wieder in der Lage sind, die Einzelheiten der Studie zu verstehen. Der verantwortliche Kliniker oder ein Mitglied des Forschungsteams bespricht die Studie mit dem Patienten und der Patient erhält eine Kopie des PIS zur Aufbewahrung. Der Patient wird um sein Einverständnis zur Teilnahme an der Studie und um die Unterzeichnung von zwei Kopien des Formulars zur Einwilligung zur Fortsetzung gebeten, das dann von der Person, die die Einwilligung entgegennimmt, gegengezeichnet wird. Der Patient behält eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung. Die zweite Kopie wird fotokopiert und die Fotokopie in die Krankenakte des Patienten aufgenommen, während das Original in der Akte des Studienzentrums aufbewahrt wird.

Wird die Zustimmung zur Fortsetzung nicht eingeholt, bleibt die Zustimmung des gesetzlichen Vertreters bestehen. Wenn der Patient die Zustimmung verweigert, wird der Patient um Erlaubnis gebeten, die bis zu diesem Zeitpunkt gesammelten Daten zu verwenden und auf medizinische Aufzeichnungen für Studiendaten zuzugreifen.

Widerruf der Einwilligung.

Patienten können jederzeit unbeschadet von der Studie zurücktreten oder zurückgezogen werden (von Per LR oder Prof LR), und es wird ihre Zustimmung zur Verwendung der bis zu diesem Zeitpunkt gesammelten Daten eingeholt. Wenn ein Patient oder Per LR während des Behandlungszeitraums die Beendigung des Studienmedikaments verlangt, wird das Medikament abgesetzt, aber der Patient wird im Rahmen der Studie weiter nachverfolgt. Wenn ein Patient oder ein Per LR seine Einwilligung während der Studienbehandlung zurückzieht, wird das Studienmedikament abgesetzt, aber es wird um Erlaubnis gebeten, auf medizinische Aufzeichnungen für Daten im Zusammenhang mit der Studie zuzugreifen. Wenn ein Patient oder Per LR nach Abschluss der Studienbehandlung von der Studie zurücktreten möchte, wird die Erlaubnis eingeholt, auf medizinische Aufzeichnungen für Studiendaten zuzugreifen.

Randomisierung.

Patienten in der STAR-Studie sind für die Miteinschreibung in andere Nicht-CTIMP-Studien geeignet, dies wird von Fall zu Fall entschieden.

Randomisierungsverfahren.

Dem Apotheker für klinische Studien wird ein Randomisierungsplan zur Verfügung gestellt, der von der CTU erstellt wurde. Nach der Einverständniserklärung kontaktiert der Forscher den Apotheker für klinische Studien, der die nächste fortlaufende Nummer gemäß dem Randomisierungsplan zuweist. Die Randomisierung wird nach Anwendung von Vasopressoren stratifiziert. Der Apotheker für klinische Studien wird die Studienmedikamente ausgeben. Das Studienmedikament wird gemäß den örtlichen Apothekenrichtlinien abgegeben. Aspirin und Placebo-Studienmedikament haben ein identisches Aussehen. Der Forscher wird dann den rekrutierten Patienten bei der CTU registrieren.

Studienverfahren zur Entblindung.

Der Prüfarzt oder behandelnde Arzt kann die Behandlungszuweisung eines Teilnehmers im Notfall entblinden, wenn die Kenntnis der Studienbehandlung für das angemessene klinische Management oder das Wohlergehen des Probanden unerlässlich ist. Sollte ein behandelnder Kliniker eine Notfallentblindung benötigen, sollte er sich während der Arbeitszeit an den Apotheker für klinische Studien des Royal Victoria Hospital oder außerhalb der Arbeitszeit an den Bereitschaftsapotheker des Belfast Health and Social Care Trust wenden, um eine Notfallentblindung zu erhalten. Danach und sobald der Patient stabil ist, sollten alle angemessenen Anstrengungen unternommen werden, um den CI oder die Co-Ermittler zu kontaktieren, die über eine Notfall-Telefonnummer erreichbar sind. Das Datum und der Grund für die Entblindung müssen im CRF vermerkt werden.

Medikament studieren

Behandlungsschema.

Die Probanden werden randomisiert, um bis zu 14 Tage lang eine Aspirin-75-mg-Kapsel oder eine Placebo-Kapsel enteral zu erhalten. Die Probanden werden in einem Verhältnis von 1:1 unter Verwendung von Blöcken variabler Größe randomisiert. Die erste Dosis des Studienmedikaments wird idealerweise innerhalb von 4 Stunden nach der Randomisierung verabreicht, und die nachfolgenden Dosen werden so nah wie möglich an 10:00 Uhr am folgenden Kalendertag verabreicht.

Studieren Sie die Medikamenten-Compliance.

Jedes Auslassen des Studienmedikaments wird im CRF aufgezeichnet, um die Einhaltung zu überwachen.

Studieren Sie die Verantwortlichkeit für Arzneimittel.

Der Apotheker für klinische Studien ist dafür verantwortlich, Aufzeichnungen über das an Patienten auf der Intensivstation abgegebene Studienmedikament zu führen, einschließlich Daten, Menge, Chargennummer und Verfallsdatum. Die Arzneimittelverabreichung wird in der Verschreibungskarte des Patienten vermerkt.

Untersuchen Sie die Rückgabe und Vernichtung von Drogen.

Am Ende des Behandlungszeitraums werden alle verbleibenden, nicht verwendeten Medikamente an die Krankenhausapotheke zurückgegeben. Die Vernichtung von Prüfmedikamenten erfolgt in Übereinstimmung mit den Standardarbeitsanweisungen (SOPs) der Apothekenabteilung und den Abfallentsorgungsrichtlinien des Krankenhauses. Es wird ein Vernichtungsprotokoll geführt.

Standardisierte Verwaltung.

Alle Patienten erhalten ein standardisiertes Management in Bezug auf Ernährung, Antibiotikapolitik, Flüssigkeitsmanagement und Entwöhnung. Die Patienten werden mit einem standardisierten mechanischen Beatmungsprotokoll behandelt, das auf Tidalvolumina von 6 ml/kg idealem Körpergewicht abzielt.

Der Einfluss anderer Behandlungen für kritisch kranke Patienten wird minimiert, da die Studie in einem einzigen Zentrum durchgeführt wird, in dem eine standardisierte Versorgung auf der Grundlage evidenzbasierter lokaler Richtlinien erfolgt.

Datenerhebung und Aufzeichnung.

Alle Daten für einen einzelnen Patienten werden vom CI oder seinen delegierten Vertretern gesammelt und im CRF aufgezeichnet. CRFs sind gemäß dem CRF Submission Schedule bei der CTU einzureichen.

Die Patientenidentifikation im CRF erfolgt über ihre eindeutige Probandennummer, die zum Zeitpunkt der Randomisierung und Initialisierung zugewiesen wird. Die Datenerhebung erfolgt ab dem Zeitpunkt, an dem der Patient für die Teilnahme an der Studie in Betracht gezogen wird, bis zu seiner Entlassung aus dem Krankenhaus.

Die übermittelten Daten werden auf Vollständigkeit überprüft und in eine sichere, gesicherte benutzerdefinierte Datenbank eingegeben. Es wird sorgfältig darauf geachtet, die Datensicherheit und -integrität sowie die Einhaltung des Datenschutzgesetzes von 1998 zu gewährleisten.

Die Datenzensur erfolgt 90 Tage nach der Randomisierung.

Trainingsprobleme.

Um genaue, vollständige und zuverlässige Daten zu gewährleisten, wird die CTU Folgendes tun:

• Für Rücksprache mit dem Versuchspersonal per Post, Telefon und/oder Fax erreichbar sein.
• Überprüfen und bewerten Sie CRF-Daten, erkennen Sie Fehler bei der Datenerfassung und fordern Sie eine Datenüberprüfung an.

Datenmanagement.

Nach der Übermittlung von CRFs an die CTU werden die Daten gemäß den CTU-SOPs verarbeitet. Datenabfragen werden für das Standortpersonal nach Bedarf generiert, um Daten zu klären oder fehlende Informationen anzufordern. Das benannte Standortpersonal muss diese Anfragen innerhalb von 2 Wochen beantworten und sie an die CTU zurücksenden, nachdem sie vom CI/delegierten Mitarbeiter überprüft und unterzeichnet wurden. Geänderte Angaben werden dann in die Studiendatenbank übernommen. Eine Kopie des unterzeichneten Datenabfrageformulars sollte zusammen mit dem CRF am Standort des Prüfers aufbewahrt werden.

Datenspeicher.

Alle wesentlichen Dokumentationen und Studienaufzeichnungen werden vom CI in Übereinstimmung mit den geltenden behördlichen Anforderungen gespeichert und der Zugriff auf gespeicherte Informationen wird auf autorisiertes Personal beschränkt.

Statistische Überlegungen.

Stichprobengröße.

Das primäre Ergebnismaß ist der OI-Unterschied zwischen den mit Aspirin und Placebo behandelten Gruppen an Tag 7. Basierend auf unseren Daten aus einer kürzlich abgeschlossenen klinischen Studie zu ARDS, der mittlere (Standardabweichung; SD) OI an Tag 7 bei Patienten mit ARDS beträgt 62 (51) cmH2O/kPa. Eine Stichprobengröße von 56 Probanden (28 in jeder Gruppe) hat eine Trennschärfe von 80 % bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05, um einen klinisch signifikanten Unterschied von 39 cmH2O/kPa im OI zwischen den Gruppen zu erkennen. In einer früheren Phase-2-Studie ähnlicher Größe haben wir festgestellt, dass eine Intervention eine Änderung des OI in ähnlicher Größenordnung nachweisen kann, was bestätigt, dass ein Behandlungseffekt dieser Größe erzielt werden kann.

Obwohl wir mit wenigen Rücknahmen oder Folgeverlusten rechnen, haben wir dies bei der Berechnung der Stichprobengröße berücksichtigt. In unserer vorherigen Single-Center-Studie mit Simvastatin bei ARDS gab es keine Abbrüche. In einer multizentrischen britischen Studie zu Pulmonalarterienkathetern bei Patienten auf der Intensivstation (PAC-Man) gingen keine Patienten für die Nachsorge verloren, und nur 3 % zogen ihre Einwilligung zurück, nachdem sie ihre Kompetenz wiedererlangt hatten. Dies entspricht unseren lokalen Daten. Daher wurde eine Drop-out-Rate von 5 % geschätzt und die Studie wird insgesamt 60 Patienten (30 in jeder Gruppe) erfordern.

Statistische Analyse.

Bei kontinuierlich verteilten Ergebnissen werden die Unterschiede zwischen den Gruppen unter Verwendung von t-Tests für unabhängige Stichproben und einer Kovarianzanalyse mit Transformationen von Variablen in Normalverteilung, falls zutreffend, oder nichtparametrische Äquivalente getestet. Chi-Quadrat-Tests (oder exakte Tests nach Fisher) werden für kategoriale Variablen verwendet. Es wird auch eine Sekundäranalyse durchgeführt, bei der Patienten ausgeschlossen werden, bei denen eine Aspirinresistenz festgestellt wurde. Die Studie wird mit einer Behandlungsabsicht analysiert, sodass alle randomisierten Patienten in die Analyse eingeschlossen werden. Ein p-Wert von 0,05 wird als signifikant angesehen.

Korrelationen zwischen Änderungen in den gemessenen biologischen Markern und physiologischen und klinischen Ergebnissen werden durch geeignete grafische und statistische Methoden bewertet, einschließlich des Korrelationskoeffizienten von Pearson (oder Spearmans).

Am Ende der Studie ist eine einzige Schlussanalyse geplant.