알벨레스타트(MPH966), 동종 조혈모세포 이식 후 폐쇄세기관지염 증후군에서 경구용 호중구 엘라스타제 억제제
동종 조혈모세포 이식 후 폐쇄세기관지염 증후군에서 경구용 호중구 엘라스타제 억제제인 Alvelestat(MPH966)의 1b/2상 연구
배경:
세기관지염 폐쇄성 증후군(BOS)은 조혈모세포 이식 후 사람들이 경험할 수 있는 합병증입니다. 일반적으로 만성 이식편대숙주병(cGVHD) 환자에게 영향을 미칩니다. 이것은 기증자 줄기 세포가 그것을 받은 사람의 세포를 공격할 때 발생합니다. BOS는 신체의 공기 흐름과 산소 수준을 감소시킵니다. 체내의 호중구 엘라스타제에 의해 유발될 수 있습니다. 연구자들은 신약 알베레스타트(MPH966)가 도움이 될 수 있다고 생각합니다.
목표:
alvelestat(MPH966)의 안전성을 테스트하고 줄기 세포 이식 후 BOS 환자의 호중구 엘라스타제를 가장 잘 억제하는 용량을 확인합니다. 최상의 복용량이 그러한 사람들의 폐 기능을 얼마나 잘 향상시키는지 연구합니다.
적임:
조혈 줄기 세포 이식을 받았으며 cGVHD 및 BOS가 있는 18세 이상의 성인.
설계:
참가자는 병력, 신체 검사, 혈액 및 소변 검사를 통해 선별됩니다. 그들은 폐 기능과 심장 기능 검사를 받게 됩니다. 그들은 가슴의 컴퓨터 단층 촬영 스캔을 할 것입니다.
연구 파트 1: 참가자는 14일 동안 하루에 두 번 입으로 연구 약물의 시작 용량을 복용합니다. 이것은 1주기입니다. 그들은 최대 4주기 동안 다른 복용량을 받게 됩니다.
연구 파트 2: 참가자는 연구 약물을 최대 12개월 동안 파트 1에서 설정한 용량으로 경구로 하루에 두 번 복용합니다.
참가자는 약 일기를 작성합니다.
참가자는 여러 차례 연구 방문을 하게 됩니다. 여기에는 다음이 포함될 수 있습니다.
선별 검사의 반복.
기관지 폐포 세척을 통한 기관지경 검사.
가래 샘플을 채취했습니다.
6분 걷기 테스트.
cGVHD 평가 및 답변 질문.
참가자는 연구 후 최대 24개월 동안 연락을 받게 됩니다.
...
연구 개요
상세 설명
배경:
- 만성 이식편대숙주병(cGVHD)은 동종 조혈모세포이식(SCT) 후 사람의 비재발 이환율과 사망률의 주요 원인입니다.
- 세기관지 폐쇄성 세기관지염 증후군(BOS)은 높은 이환율 및 사망률과 관련된 cGVHD의 합병증이며 치료 옵션이 제한됩니다.
- NE(Neutrophil elastase)는 염증 상태에서 호중구에 의해 방출되는 프로테아제이며 BOS의 병인에 연루되어 있습니다.
- 알벨레스타트(MPH966)(구 AZD9668)는 염증성 폐질환 환자에서 표적 억제 증거와 우수한 안전성 프로필을 입증한 강력하고 선택적인 NE 억제제이지만 BOS에서는 평가되지 않았다.
목표:
1b단계:
혈액에서 측정된 최대 NE 억제를 기준으로 최적의 생물학적 용량(OBD)을 결정하고 SCT 후 BOS 환자에서 알베레스타트(MPH966)의 안전성을 결정하기 위해
2 단계:
폐기능 검사에서 1초간 강제 호기량(FEV1)이 안정적이거나 개선된 환자의 비율을 기준으로 SCT 후 BOS 환자의 OBD에서 알베레스타트(MPH966)의 임상적 효능을 결정하기 위해
적임:
포함 기준:
- 18세 이상
- SCT 후 BOS 및 NIH 합의 기준에 의해 정의된 중등도 내지 중증 cGVHD
- 진단일로부터 2년 이내(2상에 한함)
- Karnofsky 성능 상태 60% 이상
- 전신 cGVHD 요법을 받는 경우, 이전 4주 동안 안정적이거나 점점 줄어드는 용량을 받아야 합니다.
- 환자는 등록 전 최소 3개월 동안 아지스로마이신으로 사전 치료를 받았어야 합니다. 단, 치료 3개월 전에 아지스로마이신을 사용하는 동안 진행 또는 만족스럽지 못한 반응의 증거가 없는 한 치료 또는 의뢰 의사가 판단합니다.
- BOS 치료에 사용되는 항생제인 아지스로마이신을 복용 중인 환자는 등록 전 최소 2주 동안 중단해야 합니다.
제외 기준:
- 폐 기능 검사에서 FEV1 < 30%(USA-ITS-NIH 방정식을 사용하여 예측된 절대 백분율 기준)
- 호중구 엘라스타제 억제제의 사전 사용
- 진행성 악성종양
- 통제되지 않은 감염 또는 프로토콜에 정의된 주요 장기 기능 장애
설계:
1b단계:
- 이것은 SCT 후 BOS 환자에서 OBD 및 alvelestat(MPH966)의 안전성을 결정하기 위한 1b상 시험입니다.
- 이 시험은 환자 내 용량 증량 일정을 사용할 것입니다. 시작 용량은 2주 동안 60mg 1일 2회이며, 총 치료 기간 8주 동안 최대 용량 240mg 1일 2회에 도달할 때까지 2주마다 용량을 증량할 때마다 60mg씩 증량합니다. 용량 증량 단계가 완료된 후 환자는 추가로 최대 6개월 동안 최대 NE 억제 및 안전성이 입증되는 용량을 계속 사용할 수 있는 옵션을 갖게 됩니다.
- OBD의 공동 1차 종료점은 최대 NE 억제가 발생하고 환자의 1/3 이하가 DLT를 경험하는 용량 수준으로 정의됩니다. NE 활성은 기준선에서 그리고 각각의 용량 증량과 함께 혈액에서 측정될 것이며 OBD를 결정하기 위해 용량 수준 사이에서 비교될 것입니다.
- 안전성의 공동 1차 종료점은 프로토콜에 정의된 부작용 및 용량 제한 독성(DLT)을 모니터링하여 결정됩니다. 추가 용량 증가는 DLT를 경험하는 환자에서 중단됩니다. 또한, 후속 환자는 환자의 1/3이 DLT를 경험한 용량 이상으로 치료받지 않을 것입니다.
- 총 10명의 환자가 1b상 시험에 등록됩니다.
2 단계:
- 이것은 SCT 후 BOS 환자의 OBD에서 alvelestat(MPH966)의 효능을 결정하기 위한 2상 시험으로, 치료 6개월 후 FEV1의 안정화 또는 개선(예측된 절대 백분율 기준)으로 측정됩니다.
환자는 환자 내 용량 증량 일정을 사용하여 알베레스타트(MPH966)를 투여받게 됩니다. 시작 용량은 2주 동안 60mg 1일 2회이며, 용량은 2주마다 1일 2회 60mg씩 증량합니다.
18주의 총 치료 기간(총 6주기) 동안 1일 2회 240mg에 도달합니다. 추가 24주(주기 7-12)에 대한 선택적인 연속 단계가 있으며 각 주기는 28일이며 FEV1 측정과 함께 폐 기능 테스트를 수행하여 1차 종점을 결정합니다.
- 반응 평가는 6개월에 평가된 1차 효능 종료점과 함께 3개월마다 실시됩니다. 안정되거나 반응하는 질병이 있는 환자는 추가 6개월 동안 치료를 계속할 수 있는 옵션이 있습니다.
- 무익성에 대한 조기 중지 규칙으로, 등록된 처음 8명의 환자 중 0-2명이 응답한 경우 더 이상 환자가 누적되지 않습니다. II상에서 평가를 위해 총 20명의 환자가 필요할 수 있습니다.
평가할 수 없는 적은 수의 환자를 허용하기 위해 발생 한도는 두 단계에 걸쳐 34명의 환자로 설정됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
- 포함 기준:
- 환자는 조혈 줄기 세포 이식을 받았고 NIH 합의 기준에 의해 정의된 중등도에서 중증의 만성 GVHD를 가지고 있어야 합니다.
환자는 NIH 합의 기준(2014 업데이트 기준)에 정의된 대로 BOS를 가지고 있어야 합니다. BOS 기준을 충족하려면 cGVHD의 특징적인 징후가 하나 이상 있을 뿐만 아니라 다음이 모두 있어야 합니다.
- FEV1/활력 용량 <0.7 또는 예측의 5번째 백분위수
- 2년 미만 동안 10% 이상의 감소와 함께 예측치의 <75%인 FEV1. FEV1은 알부테롤로 >75%로 수정되지 않아야 하며 수정된 값의 절대 감소는 여전히 이식 전 대비 10% 이상으로 유지되어야 합니다.
- 호흡기 감염의 부재
BOS의 2가지 지원 기능 중 하나:
- 호기 CT에 의한 공기 포집의 증거 또는 고해상도 CT에 의한 작은 기도 비후 또는 기관지확장증의 증거, 또는
- PFT에 의한 공기 포획의 증거: 예측된 잔기량 >120% 또는 90% 신뢰 구간 밖에서 증가된 잔기량/총 폐활량.
환자가 다른 장기 침범으로 인해 cGVHD 진단을 받은 경우 위의 처음 3개 기준만 필요합니다.
- 1b상 연구에서 환자는 특정 기간 동안 BOS 진단을 받았을 수 있습니다. 2상 연구를 위해서는 환자가 진단 시점으로부터 2년 이내에 있어야 합니다. 환자는 만성 GVHD 및 BOS에 대한 기준이 충족되는 한 SCT 후 언제든지 있을 수 있습니다.
- 환자가 등록 시점에 cGVHD에 대한 전신 요법을 받고 있는 경우, 이전 4주 이내에 안정적이거나 점점 줄어드는 용량을 받아야 합니다. 환자는 등록 전에 스테로이드 과정을 완료할 필요가 없습니다.
- 연령이 18세 이상입니다.
- Karnofsky 60% 이상
환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
- 3,000/mcL 이상의 백혈구
- 1,000/mcL 이상의 절대 호중구 수
- 혈소판 50,000/mcL 이상
- 길버트병의 알려진 병력이 없는 한, 총 빌리루빈이 정상의 3배 이하
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) 2 X 제도적 정상 상한치 이하
- 60 mL/min 이상의 크레아티닌 청소율은 DLM 표준에 따라 eGFR을 사용하여 계산됩니다.
- 환자는 등록 전 최소 3개월 동안 아지스로마이신으로 사전 치료를 받았어야 합니다. 단, 치료 3개월 전에 아지스로마이신을 사용하는 동안 진행 또는 만족스럽지 못한 반응의 증거가 없는 한 치료 또는 의뢰 의사가 판단합니다. 아지스로마이신을 복용 중인 환자는 등록 전 최소 2주 동안 중단해야 합니다.
- 피임 방법 및 기타 생식력 조절 조치를 준수하는 데 동의합니다.
인간 태아 발달에 대한 알베레스타트(MPH966)의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 시작 전과 연구 치료 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 피임은 연구 약물 중단 1주까지 사용해야 합니다. 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우, 또는 남성의 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 경우, 그녀 또는 남성은 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
-피험자의 이해 능력 및 서면 동의서에 서명하려는 의지.
제외 기준:
- 폐 기능 검사에서 FEV1 <30%(USA-ITS-NIH 방정식을 사용하여 예측된 절대 백분율 기준)
- 선별 ECG에서 비정상 QTc>500ms를 포함하여 임상적으로 관련된 비정상 ECG 소견이 있는 환자(참고: 환자가 선별 ECG에서 QTc 간격 >500ms인 경우 선별 ECG는 총 3개의 ECG).
- 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자
- 항암치료가 필요한 재발성 또는 진행성 악성종양
- 연구 요건 준수를 제한할 지난 4주 이내에 진행 중이거나 활동성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 급성 신장 손상 또는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
- 알베레스타트(MPH966)의 최기형성 효과가 알려지지 않았기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 알베레스타트(MPH966)를 사용한 치료에 이차적인 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 수유 중인 영아에게 있기 때문에, 산모가 이 제제로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
- 호중구 엘라스타제 억제제의 사전 사용
- 간경화, 식도정맥류, 복수, 간성뇌증의 병력이 있는 환자
- 비알코올성지방간질환(NAFLD) 환자 또는 스크리닝 이전 1년 동안 NAFLD와 관련된 약물을 2주 이상 사용한 환자
- 스크리닝 전 1년 이내에 연속 3개월 이상 상당량의 알코올을 섭취한 병력이 있는 환자. 참고: 환자는 연구 참여 기간 동안 연구 약물 투여가 끝날 때까지 기꺼이 음주를 자제해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1b단계
Ib 단계 용량 증량
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1b상 주기 = 14일: 각 용량 수준은 60mg PO BID씩, 최대 240mg PO BID까지 증가합니다. 2단계 주기 = 28일: MTD PO BID |
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실험적: 2 단계
1-28일에 MTD PO 입찰
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1b상 주기 = 14일: 각 용량 수준은 60mg PO BID씩, 최대 240mg PO BID까지 증가합니다. 2단계 주기 = 28일: MTD PO BID |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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가래에서 측정된 최대 NE 억제에 기초한 최적 생물학적 투여량(OBD)
기간: 연구 약물 개시 후 8주
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복용량 찾기.
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연구 약물 개시 후 8주
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SCT 후 BOS 환자의 OBD에서 MPH966의 임상적 효능을 결정하기 위해
기간: 6 개월
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효능.
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6 개월
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MPH966의 안전성 결정
기간: 연구 약물 개시 후 8주
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안전.
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연구 약물 개시 후 8주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1b상 및 2상: 혈액 및 가래의 약동학
기간: 1b상: 기준선, 용량 증량 시 각 주기의 첫째 날. 2단계: 기준선, C1D1, C3D1, C6D1.
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연구 약물의 약동학.
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1b상: 기준선, 용량 증량 시 각 주기의 첫째 날. 2단계: 기준선, C1D1, C3D1, C6D1.
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1B상: 혈액 내 NE 활동과 객담 측정의 상관관계
기간: 1b상: 각 용량 수준의 1일째 및 지속 단계 시작 시의 투여 전/후. 2단계: 각 용량 수준의 첫날에 투여 전/후.
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실험실 값에 대한 효능/약물 효과.
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1b상: 각 용량 수준의 1일째 및 지속 단계 시작 시의 투여 전/후. 2단계: 각 용량 수준의 첫날에 투여 전/후.
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1B상 및 2상: 혈액, 가래 및 BAL 유체의 수준을 기반으로 폐 염증 마커에 대한 영향을 결정합니다.
기간: 1b 단계: 기준선, 8위. 2단계: 기준선, 3개월 및 6개월(치료 종료).
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실험실 값에 대한 효능/약물 효과.
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1b 단계: 기준선, 8위. 2단계: 기준선, 3개월 및 6개월(치료 종료).
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2단계: NIH Lung Symptom Score, 6분 도보 테스트, 생존, 기준선에서 측정된 FEV1 기울기 및 기타 PFT 측정을 통한 효능 테스트
기간: 기준선, C1D1, D4D1, C7D1, c10D1, 오프 트리트먼트.
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효능.
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기준선, C1D1, D4D1, C7D1, c10D1, 오프 트리트먼트.
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1B 및 2상: Lee cGVHD Symptom Scale, HAP, FACT-BMT를 통해 환자가 보고한 결과에 미치는 영향 결정
기간: 1B 단계: C1D1, 지속 단계의 D1, 주기 11+의 D1, 치료 중단. 2상: 기준선, C7-12의 D1, 오프 트리트먼트.
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환자가 보고한 결과 분석.
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1B 단계: C1D1, 지속 단계의 D1, 주기 11+의 D1, 치료 중단. 2상: 기준선, C7-12의 D1, 오프 트리트먼트.
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2단계: 객담 및 혈액에서 표적 억제 마커에 대한 효과 결정
기간: 기준선, 3개월 및 6개월(치료 종료) 또는 연구 중단.
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실험실 값에 대한 효능/약물 효과.
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기준선, 3개월 및 6개월(치료 종료) 또는 연구 중단.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Najla El Jurdi, M.D., National Cancer Institute (NCI)
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- 160060
- 16-C-0060
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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