Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Alvelestat (MPH966), en oral nøytrofil elastasehemmer, ved Bronchiolitis Obliterans syndrom etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon

25. april 2024 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

En fase 1b/2-studie av Alvelestat (MPH966), en oral nøytrofil elastasehemmer, ved Bronchiolitis Obliterans syndrom etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon

Bakgrunn:

Bronchiolitis obliterans syndrom (BOS) er en komplikasjon folk kan oppleve etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Det påvirker vanligvis personer med kronisk graft versus host sykdom (cGVHD). Dette skjer når donorstamceller angriper cellene til personen som mottok dem. BOS reduserer luftstrømmen og oksygennivået i kroppen. Det kan være forårsaket av nøytrofil elastase i kroppen. Forskere tror det nye stoffet alvelestat (MPH966) kan hjelpe.

Mål:

For å teste sikkerheten til alvelestat (MPH966) og se hvilken dose som best hemmer nøytrofil elastase hos personer med BOS etter en stamcelletransplantasjon. For å studere hvor godt den beste dosen forbedrer lungefunksjonen hos disse menneskene.

Kvalifisering:

Voksne 18 år og eldre som har hatt en hematopoetisk stamcelletransplantasjon og har cGVHD og BOS.

Design:

Deltakerne vil bli screenet med en sykehistorie, fysisk undersøkelse og blod- og urinprøver. De vil ha lungefunksjon og hjertefunksjonstester. De vil ha computertomografi av brystet.

Studiedel 1: Deltakerne vil ta startdosen av studiemedikamentet gjennom munnen to ganger daglig i 14 dager. Dette er 1 syklus. De vil få forskjellige doser, i opptil 4 sykluser.

Studie del 2: Deltakerne skal ta studiemedikamentet to ganger daglig gjennom munnen i dosen som er angitt i del 1, i opptil 12 måneder.

Deltakerne skal føre medisindagbok.

Deltakerne vil ha flere studiebesøk. Disse kan omfatte:

Gjentakelser av screeningtestene.

Bronkoskopi med bronkoalveolær skylling.

Sputumprøver tatt.

6-minutters gangtest.

cGVHD vurdering og svar på spørsmål.

Deltakerne vil bli kontaktet etter studien i inntil 24 måneder.

...

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

  • Kronisk graft-versus-host-sykdom (cGVHD) er den ledende årsaken til ikke-tilbakefallssykelighet og dødelighet hos personer etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (SCT).
  • Bronchiolitis obliterans syndrom (BOS) er en komplikasjon av cGVHD assosiert med høy sykelighet og dødelighet, og behandlingsmuligheter er begrenset.
  • Nøytrofil elastase (NE) er en protease frigjort av nøytrofiler ved betennelse, og har vært involvert i patogenesen til BOS.
  • Alvelestat (MPH966) (tidligere kjent som AZD9668) er en potent og selektiv hemmer av NE som har vist bevis for målhemming og en god sikkerhetsprofil hos pasienter med inflammatoriske lungesykdommer, men som ikke har blitt evaluert i BOS.

Mål:

Fase 1b:

For å bestemme den optimale biologiske dosen (OBD) basert på maksimal NE-hemming målt i blod, og for å bestemme sikkerheten til alvelestat (MPH966) hos pasienter med BOS etter SCT

Fase 2:

For å bestemme den kliniske effekten av alvelestat (MPH966) ved OBD hos pasienter med BOS etter SCT, basert på andelen pasienter med stabilt eller forbedret tvungen ekspirasjonsvolum i løpet av 1 sekund (FEV1) på lungefunksjonstesting

Kvalifisering:

Inklusjonskriterier:

  • Alder over eller lik 18 år
  • BOS etter SCT og moderat til alvorlig cGVHD som definert av NIH-konsensuskriteriene
  • Innen 2 år fra diagnosetidspunktet (kun fase 2)
  • Karnofsky ytelsesstatus større enn eller lik 60 %
  • Hvis på systemisk cGVHD-behandling, må de få stabile eller nedtrappende doser i løpet av de foregående 4 ukene
  • Pasienter vil bli pålagt å ha mottatt tidligere behandling med azitromycin i minst 3 måneder før registrering, med mindre det er bevis på progresjon eller utilfredsstillende respons mens de er på azitromycin før 3 måneders behandling, slik den behandlende eller henvisende legen vurderer.
  • Pasienter som er på azitromycin, et antibiotikum som brukes i behandling av BOS, må seponere i minst 2 uker før innmelding

Ekskluderingskriterier:

  • FEV1 < 30 % (basert på absolutt prosent spådd ved bruk av USA-ITS-NIH-ligningen) på lungefunksjonstesting
  • Tidligere bruk av nøytrofilelastasehemmere
  • Progressiv malignitet
  • Ukontrollert infeksjon eller enhver større organdysfunksjon som definert av protokollen

Design:

Fase 1b:

  • Dette er en fase 1b-studie for å bestemme OBD og sikkerheten til alvelestat (MPH966) hos pasienter med BOS etter SCT.
  • Denne studien vil bruke en intra-pasient doseeskaleringsplan. Startdosen vil være 60 mg to ganger daglig i 2 uker, og dosen økes med 60 mg med hver eskalering hver 2. uke inntil maksimal dose på 240 mg to ganger daglig er nådd i en total behandlingsperiode på 8 uker. Etter fullføring av doseeskaleringsfasen vil pasientene ha muligheten til å fortsette dosen der maksimal NE-hemming og sikkerhet er demonstrert i opptil 6 ekstra måneder.
  • Det co-primære endepunktet for OBD vil bli definert som dosenivået der maksimal NE-hemming oppstår, og hvor ikke mer enn 1/3 av pasientene opplever en DLT. NE-aktivitet vil bli målt i blodet ved baseline og med hver doseeskalering, og vil bli sammenlignet mellom dosenivåer for å bestemme OBD.
  • Det co-primære endepunktet for sikkerhet vil bli bestemt ved å overvåke uønskede hendelser og dosebegrensende toksisiteter (DLT) som definert av protokollen. Ytterligere doseeskalering vil opphøre hos en pasient som opplever en DLT. I tillegg vil ingen påfølgende pasienter bli behandlet med eller utover dosen der 1/3 av pasientene har opplevd DLT.
  • Totalt 10 pasienter vil bli registrert i fase 1b-studien.

Fase 2:

  • Dette er en fase 2-studie for å bestemme effekten av alvelestat (MPH966) ved OBD hos pasienter med BOS etter SCT, målt ved stabilisering eller forbedring av FEV1 (basert på absolutt spådd prosent) etter 6 måneders behandling.

  • Pasienter vil motta alvelestat (MPH966) ved bruk av en intra-pasient doseeskaleringsplan. Startdosen vil være 60 mg to ganger daglig i 2 uker, og dosen økes med 60 mg to ganger daglig med hver doseøkning hver 2. uke inntil en maksimal dose på

    240 mg to ganger daglig nås i en total behandlingsperiode på 18 uker (totalt 6 sykluser). Det er en valgfri fortsettelsesfase i ytterligere 24 uker (syklus 7-12) med hver syklus på 28 dager og lungefunksjonstesting med måling av FEV1 vil bli utført for å bestemme det primære endepunktet.

  • Responsvurderinger vil skje hver 3. måned med primært effektendepunkt evaluert etter 6 måneder. Pasienter med stabil eller responderende sykdom vil ha muligheten til å fortsette behandlingen i ytterligere 6 måneder.
  • Som en tidlig stoppregel for futilitet, hvis 0-2 av de første 8 pasientene som ble registrert har respondert, vil ingen flere pasienter påløpe. Det kan være behov for totalt 20 pasienter for utredning i fase II.

For å gi rom for et lite antall uvurderlige pasienter, vil opptjeningstaket settes til 34 pasienter på tvers av begge fasene.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

34

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

  • Navn: Steven Z Pavletic, M.D.
  • Telefonnummer: (240) 760-6174
  • E-post: sp326h@nih.gov

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • Rekruttering
        • National Institutes of Health Clinical Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:
  • Pasienter må ha gjennomgått hematopoetisk stamcelletransplantasjon og ha moderat til alvorlig kronisk GVHD som definert av NIH-konsensuskriteriene.

  • Pasienter må ha BOS som definert av NIH-konsensuskriteriene (2014 oppdaterte kriterier). For å oppfylle kriteriene for BOS, må alt av følgende være tilstede, i tillegg til minst én karakteristisk manifestasjon av cGVHD:

    • FEV1/vital kapasitet <0,7 eller den femte persentilen av predikert
    • FEV1 <75 % av spådd med større enn eller lik 10 % reduksjon over mindre enn 2 år. FEV1 skal ikke korrigeres til >75 % med albuterol, og den absolutte nedgangen for de korrigerte verdiene bør fortsatt være større enn eller lik 10 % fra pre-transplantasjon
    • Fravær av infeksjon i luftveiene

    • En av de 2 støttefunksjonene til BOS:

      1. Bevis på luftfangst ved ekspiratorisk CT eller liten luftveisfortykning eller bronkiektasi ved høyoppløselig CT, eller
      2. Bevis på luftfangst ved PFT: gjenværende volum >120 % predikert eller restvolum/total lungekapasitet forhøyet utenfor 90 % konfidensintervall.

Hvis en pasient bærer diagnosen cGVHD i kraft av organinvolvering andre steder, er kun de tre første kriteriene ovenfor nødvendige.

  • For fase 1b-studien kan pasienter ha hatt diagnosen BOS i en hvilken som helst tidsperiode. For fase 2-studien må pasientene være innen 2 år fra diagnosetidspunktet. Pasienter kan være når som helst etter SCT så lenge kriteriene for kronisk GVHD og BOS er oppfylt.
  • Hvis pasienter tar systemisk terapi for cGVHD ved registreringstidspunktet, må de få stabile eller nedtrappende doser i løpet av de siste 4 ukene. Pasienter er ikke pålagt å ha fullført en kur med steroider før påmelding.
  • Alder over eller lik 18 år.
  • Karnofsky større enn eller lik 60 %

  • Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
    • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mcL
    • blodplater større enn eller lik 50 000/mcL
    • total bilirubin mindre enn eller lik 3 X institusjonell øvre normalgrense, med mindre det er en kjent historie med Gilberts sykdom
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn eller lik 2 X institusjonell øvre normalgrense
    • kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min vil bli beregnet ved å bruke eGFR i henhold til DLM-standarder
  • Pasienter vil bli pålagt å ha mottatt tidligere behandling med azitromycin i minst 3 måneder før registrering, med mindre det er bevis på progresjon eller utilfredsstillende respons mens de er på azitromycin før 3 måneders behandling, slik den behandlende eller henvisende legen vurderer. Pasienter som er på azitromycin må seponere i minst 2 uker før registrering
  • Godta å følge prevensjonsmetoder og andre fertilitetskontrolltiltak:

Effekten av alvelestat (MPH966) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studieterapiens varighet. Prevensjon bør brukes inntil 1 uke etter seponering av studiemedisin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, eller hvis en manns partner blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens han deltar i denne studien, bør hun eller han informere sin behandlende lege umiddelbart.

- Mulighet for emnet til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  • FEV1 <30 % (basert på absolutt prosent spådd ved bruk av USA-ITS-NIH-ligningen) på lungefunksjonstesting
  • Pasienter med klinisk relevante unormale EKG-funn, inkludert unormal QTc>500 ms på screening-EKG (Merk: Hvis en pasient har et QTc-intervall >500 ms på screening-EKG, kan screening-EKG-en gjentas to ganger [minst 24 timers mellomrom] i en totalt 3 EKG).
  • Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
  • Tilbakevendende eller progressiv malignitet som krever behandling mot kreft
  • Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, akutt nyreskade eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner innen de siste 4 ukene som ville begrense etterlevelse av studiekravene.
  • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi de teratogene effektene av alvelestat (MPH966) er ukjente. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med alvelestat (MPH966), bør amming avbrytes hvis moren behandles med dette middelet.
  • Tidligere bruk av nøytrofilelastasehemmere
  • Pasienter med en historie med skrumplever, esophageal varices, ascites og hepatisk encefalopati
  • Pasienter med ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) eller bruk av legemidler assosiert med NAFLD i mer enn 2 uker i året før screening
  • Pasienter med en historie med betydelig alkoholforbruk i en periode på mer enn 3 måneder på rad innen 1 år før screening. MERK: Pasienter må også være villige til å avstå fra å drikke alkohol under studiedeltakelsen frem til slutten av studiemedikamentadministrasjonen

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Fase 1b
Fase Ib doseøkning
Legemiddel: MPH966

Fase 1b-syklus = 14 dager: Hvert dosenivå vil øke med 60 mg PO BID, opp til maksimalt 240 mg PO BID

Fase 2 syklus=28 dager: MTD PO BID
Eksperimentell: Fase 2
MTD-kjøpsbud dagene 1-28
Legemiddel: MPH966

Fase 1b-syklus = 14 dager: Hvert dosenivå vil øke med 60 mg PO BID, opp til maksimalt 240 mg PO BID

Fase 2 syklus=28 dager: MTD PO BID

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Optimal biologisk dose (OBD) basert på maksimal NE-hemming målt i sputum
Tidsramme: 8 uker etter oppstart av studiemedisin
Dosefinning.
8 uker etter oppstart av studiemedisin
For å bestemme den kliniske effekten av MPH966 ved OBD hos pasienter med BOS etter SCT
Tidsramme: 6 måneder
Effektivitet.
6 måneder
bestemme sikkerheten til MPH966
Tidsramme: 8 uker etter oppstart av studiemedisin
Sikkerhet.
8 uker etter oppstart av studiemedisin

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase 1b og 2: Farmakokinetikk av blod og sputum
Tidsramme: Fase 1b: Baseline, første dag i hver syklus ved doseøkning. Fase 2: Baseline, C1D1, C3D1, C6D1.
Farmakokinetikk av studiemedisin.
Fase 1b: Baseline, første dag i hver syklus ved doseøkning. Fase 2: Baseline, C1D1, C3D1, C6D1.
Fase 1B: Korrelasjon av NE-aktivitet i blod med sputummålinger
Tidsramme: Fase 1b: Før/etter dose på dag 1 av hvert dosenivå og ved start av fortsettelsesfasen. Fase 2: Før/etter dose på dag én av hvert dosenivå.
Effekt/medikamentell effekt på laboratorieverdier.
Fase 1b: Før/etter dose på dag 1 av hvert dosenivå og ved start av fortsettelsesfasen. Fase 2: Før/etter dose på dag én av hvert dosenivå.
Fase 1B og 2: Bestem innvirkningen på lungeinflammatoriske markører basert på nivåer i blod, sputum og BAL-væske
Tidsramme: Fase 1b: Baseline, 8 wees. Fase 2: Baseline, 3 måneder og 6 måneder (slutt på behandlingen).
Effekt/medikamentell effekt på laboratorieverdier.
Fase 1b: Baseline, 8 wees. Fase 2: Baseline, 3 måneder og 6 måneder (slutt på behandlingen).
Fase 2: Effekttesting via NIH Lung Symptom Score, 6 minutters gangtest, overlevelse, FEV1-helling målt fra baseline og andre PFT-målinger
Tidsramme: Baseline, C1D1, D4D1, C7D1, c10D1, Off-behandling.
Effektivitet.
Baseline, C1D1, D4D1, C7D1, c10D1, Off-behandling.
Fase 1B og 2: Bestem effekt på pasientrapporterte utfall via Lee cGVHD Symptom Scale, HAP, FACT-BMT
Tidsramme: Fase 1B: C1D1, D1 for fortsettelsesfasen, D1 av syklus 11+, Av-behandling. Fase 2: Baseline, D1 av C7-12, Off-behandling.
Analyse av pasientrapporterte utfall.
Fase 1B: C1D1, D1 for fortsettelsesfasen, D1 av syklus 11+, Av-behandling. Fase 2: Baseline, D1 av C7-12, Off-behandling.
Fase 2: Bestem effekt på markører for målhemming i sputum og blod
Tidsramme: Baseline, 3 måneder og 6 måneder (slutt av behandlingen) eller utenfor studien.
Effekt/medikamentell effekt på laboratorieverdier.
Baseline, 3 måneder og 6 måneder (slutt av behandlingen) eller utenfor studien.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Steven Z Pavletic, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

28. april 2016

Primær fullføring (Antatt)

1. desember 2024

Studiet fullført (Antatt)

1. desember 2024

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

29. januar 2016

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

29. januar 2016

Først lagt ut (Antatt)

1. februar 2016

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

26. april 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

25. april 2024

Sist bekreftet

19. april 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 160060
  • 16-C-0060

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

.All IPD registrert i journalen vil bli delt med intramurale etterforskere på forespørsel.

IPD-delingstidsramme

Kliniske data tilgjengelig under studien og på ubestemt tid.

Tilgangskriterier for IPD-deling

Kliniske data vil bli gjort tilgjengelig via abonnement på BTRIS og med tillatelse fra studiens PI.

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SEVJE
  • ICF

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Bronchiolitis Obliterans syndrom

Kliniske studier på MPH966

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Indonesia

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere