Alvelestat (MPH966), un inibitore orale dell'elastasi neutrofila, nella sindrome da bronchiolite obliterante dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono essere stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche e avere GVHD cronica da moderata a grave come definito dai criteri di consenso NIH.

• I pazienti devono avere BOS come definito dai criteri di consenso NIH (criteri aggiornati del 2014). Per soddisfare i criteri per BOS, devono essere presenti tutti i seguenti, oltre ad almeno una manifestazione distintiva di cGVHD:

  • FEV1/capacità vitale <0,7 o quinto percentile del previsto
  • FEV1 <75% del predetto con calo maggiore o uguale al 10% in meno di 2 anni. Il FEV1 non dovrebbe correggersi a >75% con salbutamolo e il declino assoluto per i valori corretti dovrebbe comunque rimanere maggiore o uguale al 10% rispetto a prima del trapianto
  • Assenza di infezione nel tratto respiratorio

  • Una delle 2 funzionalità di supporto di BOS:

    1. Evidenza di intrappolamento aereo mediante TC espiratoria o ispessimento delle piccole vie aeree o bronchiectasie mediante TC ad alta risoluzione, o
    2. Evidenza di intrappolamento aereo da PFT: volume residuo >120% del previsto o volume residuo/capacità polmonare totale elevata al di fuori dell'intervallo di confidenza del 90%.

Se un paziente porta la diagnosi di cGVHD in virtù del coinvolgimento d'organo altrove, sono necessari solo i primi 3 criteri di cui sopra.

• Per lo studio di fase 1b, i pazienti possono aver avuto la diagnosi di BOS per qualsiasi periodo di tempo. Per lo studio di Fase 2, i pazienti devono essere entro 2 anni dal momento della diagnosi. I pazienti possono essere in qualsiasi intervallo di tempo dopo SCT purché siano soddisfatti i criteri per GVHD cronica e BOS.
• Se i pazienti stanno assumendo una terapia sistemica per cGVHD al momento dell'arruolamento, devono ricevere dosi stabili o in diminuzione entro le 4 settimane precedenti. I pazienti non devono aver completato un ciclo di steroidi prima dell'arruolamento.
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Karnofsky maggiore o uguale al 60%

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.000/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 50.000/mcL
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 3 volte il limite superiore istituzionale della norma, a meno che non vi sia una storia nota di malattia di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 2 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • la clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min sarà calcolata utilizzando l'eGFR secondo gli standard DLM
• I pazienti dovranno aver ricevuto un precedente trattamento con azitromicina per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento, a meno che non vi sia evidenza di progressione o risposta insoddisfacente durante l'assunzione di azitromicina prima di 3 mesi di trattamento, come ritenuto dal medico curante o di riferimento. I pazienti che assumono azitromicina dovranno interrompere per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento
• Accetta di aderire ai metodi contraccettivi e ad altre misure di controllo della fertilità:

Gli effetti di alvelestat (MPH966) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della terapia in studio. La contraccezione deve essere utilizzata fino a 1 settimana dall'interruzione del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, o se la partner di un uomo rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre sta partecipando a questo studio, lei o lui deve informare immediatamente il proprio medico curante.

-Capacità del soggetto di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• FEV1 <30% (basato sulla percentuale assoluta prevista utilizzando l'equazione USA-ITS-NIH) al test di funzionalità polmonare
• Pazienti con reperti ECG anomali clinicamente rilevanti, incluso QTc anormale>500 ms all'ECG di screening (Nota: se un paziente ha un intervallo QTc >500 ms all'ECG di screening, l'ECG di screening può essere ripetuto due volte [a distanza di almeno 24 ore] per un totale di 3 ECG).
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Tumore maligno ricorrente o progressivo che richiede un trattamento antitumorale
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, danno renale acuto o malattia psichiatrica/situazioni sociali nelle 4 settimane precedenti che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti teratogeni di alvelestat (MPH966) sono sconosciuti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con alvelestat (MPH966), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questo agente.
• Uso precedente di inibitori dell'elastasi neutrofila
• Pazienti con una storia di cirrosi, varici esofagee, ascite ed encefalopatia epatica
• Pazienti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) o uso di farmaci associati a NAFLD per più di 2 settimane nell'anno precedente allo screening
• Pazienti con una storia di consumo significativo di alcol per un periodo superiore a 3 mesi consecutivi entro 1 anno prima dello screening. NOTA: I pazienti devono anche essere disposti ad astenersi dal bere alcolici durante la partecipazione allo studio, fino alla fine della somministrazione del farmaco in studio