Alvelestat (MPH966), en oral neutrofil elastasehæmmer, ved Bronchiolitis Obliterans syndrom efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
Et fase 1b/2-studie af Alvelestat (MPH966), en oral neutrofil elastasehæmmer, i Bronchiolitis Obliterans syndrom efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
Baggrund:
Bronchiolitis obliterans syndrom (BOS) er en komplikation, folk kan opleve efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Det påvirker normalt mennesker med kronisk graft versus host sygdom (cGVHD). Dette sker, når donorstamceller angriber cellerne hos den person, der modtog dem. BOS reducerer luftstrømmen og iltniveauet i kroppen. Det kan være forårsaget af neutrofil elastase i kroppen. Forskere mener, at det nye lægemiddel alvelestat (MPH966) kan hjælpe.
Mål:
For at teste sikkerheden af alvelestat (MPH966) og se, hvilken dosis der bedst hæmmer neutrofil elastase hos mennesker med BOS efter en stamcelletransplantation. At studere, hvor godt den bedste dosis forbedrer lungefunktionen hos disse mennesker.
Berettigelse:
Voksne 18 år og ældre, der har fået en hæmatopoietisk stamcelletransplantation og har cGVHD og BOS.
Design:
Deltagerne vil blive screenet med en sygehistorie, fysisk undersøgelse og blod- og urinprøver. De vil have lungefunktion og hjertefunktionstest. De vil have computertomografi-scanninger af brystet.
Undersøgelsesdel 1: Deltagerne vil tage startdosis af undersøgelseslægemidlet gennem munden to gange dagligt i 14 dage. Dette er 1 cyklus. De vil få forskellige doser i op til 4 cyklusser.
Undersøgelsesdel 2: Deltagerne vil tage studielægemidlet to gange om dagen gennem munden i den dosis, der er angivet i del 1, i op til 12 måneder.
Deltagerne vil føre medicindagbog.
Deltagerne vil have flere studiebesøg. Disse kan omfatte:
Gentagelser af screeningstestene.
Bronkoskopi med bronkoalveolær lavage.
Sputumprøver taget.
6 minutters gangtest.
cGVHD vurdering og besvare spørgsmål.
Deltagerne vil blive kontaktet efter undersøgelsen i op til 24 måneder.
...
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Baggrund:
- Kronisk graft-versus-host-sygdom (cGVHD) er den førende årsag til ikke-tilbagefaldsmorbiditet og dødelighed hos personer efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (SCT).
- Bronchiolitis obliterans syndrom (BOS) er en komplikation af cGVHD forbundet med høj morbiditet og dødelighed, og behandlingsmulighederne er begrænsede.
- Neutrofil elastase (NE) er en protease frigivet af neutrofiler i forbindelse med inflammation og har været impliceret i patogenesen af BOS.
- Alvelestat (MPH966) (tidligere kendt som AZD9668) er en potent og selektiv hæmmer af NE, der har vist tegn på målhæmning og en god sikkerhedsprofil hos patienter med inflammatoriske lungesygdomme, men er ikke blevet evalueret i BOS.
Mål:
Fase 1b:
At bestemme den optimale biologiske dosis (OBD) baseret på maksimal NE-hæmning målt i blod og at bestemme sikkerheden af alvelestat (MPH966) hos patienter med BOS efter SCT
Fase 2:
At bestemme den kliniske effekt af alvelestat (MPH966) ved OBD hos patienter med BOS efter SCT, baseret på andelen af patienter med stabilt eller forbedret forceret eksspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) på lungefunktionstest
Berettigelse:
Inklusionskriterier:
- Alder større end eller lig med 18 år
- BOS efter SCT og moderat til svær cGVHD som defineret af NIH konsensuskriterierne
- Inden for 2 år fra diagnosetidspunktet (kun fase 2)
- Karnofsky præstationsstatus større end eller lig med 60 %
- Hvis du er i systemisk cGVHD-behandling, skal du have stabile eller aftagende doser i de foregående 4 uger
- Patienter skal have modtaget forudgående behandling med azithromycin i mindst 3 måneder før indskrivning, medmindre der er tegn på progression eller utilfredsstillende respons under behandling med azithromycin før 3 måneders behandling, som vurderet af den behandlende eller henvisende læge.
- Patienter, der er på azithromycin, et antibiotikum, der bruges til behandling af BOS, skal seponere i mindst 2 uger før indskrivning
Ekskluderingskriterier:
- FEV1 < 30 % (baseret på absolut procent forudsagt ved hjælp af USA-ITS-NIH-ligning) på lungefunktionstest
- Før brug af neutrofile elastasehæmmere
- Progressiv malignitet
- Ukontrolleret infektion eller enhver større organdysfunktion som defineret af protokollen
Design:
Fase 1b:
- Dette er et fase 1b-forsøg for at bestemme OBD og sikkerheden af alvelestat (MPH966) hos patienter med BOS efter SCT.
- Dette forsøg vil bruge en intra-patient dosiseskaleringsplan. Startdosis vil være 60 mg to gange dagligt i 2 uger, og dosis vil blive øget med 60 mg med hver optrapning hver 2. uge, indtil en maksimal dosis på 240 mg to gange dagligt nås i en samlet behandlingsperiode på 8 uger. Efter afslutning af dosisoptrapningsfasen vil patienter have mulighed for at fortsætte den dosis, hvor der er påvist maksimal NE-hæmning og sikkerhed i op til 6 yderligere måneder.
- Det co-primære endepunkt for OBD vil blive defineret som det dosisniveau, ved hvilket den maksimale NE-hæmning forekommer, og hvor ikke mere end 1/3 af patienterne oplever en DLT. NE-aktivitet vil blive målt i blodet ved baseline og med hver dosiseskalering, og vil blive sammenlignet mellem dosisniveauer for at bestemme OBD.
- Det co-primære endepunkt for sikkerhed vil blive bestemt ved at overvåge bivirkninger og dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) som defineret af protokollen. Yderligere dosiseskalering vil ophøre hos en patient, der oplever en DLT. Derudover vil ingen efterfølgende patienter blive behandlet med eller ud over den dosis, hvor 1/3 af patienterne har oplevet en DLT.
- I alt 10 patienter vil blive indskrevet i fase 1b-studiet.
Fase 2:
- Dette er et fase 2-forsøg for at bestemme effektiviteten af alvelestat (MPH966) ved OBD hos patienter med BOS efter SCT, målt ved stabilisering eller forbedring af FEV1 (baseret på forudsagt absolut procent) efter 6 måneders behandling.
Patienterne vil modtage alvelestat (MPH966) ved hjælp af en intra-patient dosiseskaleringsplan. Startdosis vil være 60 mg to gange dagligt i 2 uger, og dosis vil blive øget med 60 mg to gange dagligt med hver dosiseskalering hver 2. uge indtil en maksimal dosis på
240 mg to gange dagligt nås i en samlet behandlingsperiode på 18 uger (i alt 6 cyklusser). Der er en valgfri fortsættelsesfase i yderligere 24 uger (cyklus 7-12), hvor hver cyklus er 28 dage, og lungefunktionstestning med måling af FEV1 vil blive udført for at bestemme det primære endepunkt.
- Responsvurderinger vil finde sted hver 3. måned med det primære effektmål evalueret efter 6 måneder. Patienter med stabil eller reagerende sygdom vil have mulighed for at fortsætte behandlingen i yderligere 6 måneder.
- Som en tidlig stopregel for nytteløshed, hvis 0-2 af de første 8 inkluderede patienter har reageret, vil der ikke blive påløbet yderligere patienter. Der kan være behov for i alt 20 patienter til udredning i fase II.
For at tillade et lille antal uvurderlige patienter, vil optjeningsloftet blive fastsat til 34 patienter på tværs af begge faser.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
- INKLUSIONSKRITERIER:
- Patienter skal have gennemgået hæmatopoietisk stamcelletransplantation og have moderat til svær kronisk GVHD som defineret af NIH-konsensuskriterierne.
Patienter skal have BOS som defineret af NIH-konsensuskriterierne (2014 opdaterede kriterier). For at opfylde kriterierne for BOS skal alt af følgende være til stede, foruden mindst én karakteristisk manifestation af cGVHD:
- FEV1/vital kapacitet <0,7 eller den femte percentil af forudsagt
- FEV1 <75 % af forudsagt med større end eller lig med 10 % fald over mindre end 2 år. FEV1 bør ikke korrigeres til >75 % med albuterol, og det absolutte fald for de korrigerede værdier bør stadig forblive på mere end eller lig med 10 % fra præ-transplantation
- Fravær af infektion i luftvejene
En af de 2 understøttende funktioner i BOS:
- Bevis på luftindfangning ved ekspiratorisk CT eller lille luftvejsfortykkelse eller bronkiektasi ved højopløsnings CT, eller
- Bevis for luftindfangning af PFT'er: resterende volumen >120 % forudsagt eller restvolumen/total lungekapacitet forhøjet uden for 90 % konfidensintervallet.
Hvis en patient bærer diagnosen cGVHD i kraft af organinvolvering andetsteds, er kun de første 3 kriterier ovenfor nødvendige.
- For fase 1b-studiet kan patienter have haft diagnosen BOS i en hvilken som helst periode. Til fase 2-studiet skal patienter være inden for 2 år fra diagnosetidspunktet. Patienter kan være på et hvilket som helst tidsinterval efter SCT, så længe kriterierne for kronisk GVHD og BOS er opfyldt.
- Hvis patienter tager systemisk terapi for cGVHD på indskrivningstidspunktet, skal de have stabile eller nedtrappende doser inden for de foregående 4 uger. Patienter er ikke forpligtet til at have gennemført et steroidforløb før tilmelding.
- Alder større end eller lig med 18 år.
- Karnofsky større end eller lig med 60 %
Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
- leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL
- absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.000/mcL
- blodplader større end eller lig med 50.000/mcL
- total bilirubin mindre end eller lig med 3 X institutionel øvre normalgrænse, medmindre der er en kendt historie om Gilberts sygdom
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre end eller lig med 2 X institutionel øvre grænse for normalen
- kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min vil blive beregnet ved hjælp af eGFR pr. DLM standarder
- Patienter skal have modtaget forudgående behandling med azithromycin i mindst 3 måneder før indskrivning, medmindre der er tegn på progression eller utilfredsstillende respons under behandling med azithromycin før 3 måneders behandling, som vurderet af den behandlende eller henvisende læge. Patienter, der er på azithromycin, skal seponere i mindst 2 uger før indskrivning
- Accepter at overholde præventionsmetoder og andre fertilitetskontrolforanstaltninger:
Virkningen af alvelestat (MPH966) på det menneskelige foster under udvikling er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under studieterapiens varighed. Prævention bør anvendes indtil 1 uge efter seponering af undersøgelsesmedicin. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, eller hvis en mands partner bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens han deltager i denne undersøgelse, skal hun eller han straks informere deres behandlende læge.
- Mulighed for at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
EXKLUSIONSKRITERIER:
- FEV1 <30% (baseret på absolut procent forudsagt ved hjælp af USA-ITS-NIH-ligning) på lungefunktionstest
- Patienter med klinisk relevante abnorme EKG-fund, herunder abnorm QTc>500 ms på screenings-EKG (Bemærk: Hvis en patient har et QTc-interval >500 ms på screening-EKG, kan screenings-EKG'et gentages to gange [mindst 24 timers mellemrum] i en i alt 3 EKG'er).
- Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
- Tilbagevendende eller progressiv malignitet, der kræver behandling mod kræft
- Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, akut nyreskade eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer inden for de foregående 4 uger, som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene.
- Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi de teratogene virkninger af alvelestat (MPH966) er ukendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med alvelestat (MPH966), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med dette middel.
- Før brug af neutrofile elastasehæmmere
- Patienter med en anamnese med cirrhose, esophageal varicer, ascites og hepatisk encefalopati
- Patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) eller brug af lægemidler forbundet med NAFLD i mere end 2 uger i året før screening
- Patienter med en historie med betydeligt alkoholforbrug i en periode på mere end 3 på hinanden følgende måneder inden for 1 år før screening. BEMÆRK: Patienter skal også være villige til at afholde sig fra at drikke alkohol under undersøgelsesdeltagelsen, indtil slutningen af studiets lægemiddeladministration
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Fase 1b
Fase Ib dosiseskalering
|
Fase 1b cyklus = 14 dage: Hvert dosisniveau vil stige med 60 mg PO BID, op til et maksimum på 240 mg PO BID Fase 2-cyklus=28 dage: MTD PO BID |
|
Eksperimentel: Fase 2
MTD købsbud på dagene 1-28
|
Fase 1b cyklus = 14 dage: Hvert dosisniveau vil stige med 60 mg PO BID, op til et maksimum på 240 mg PO BID Fase 2-cyklus=28 dage: MTD PO BID |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Optimal biologisk dosis (OBD) baseret på maksimal NE-hæmning målt i sputum
Tidsramme: 8 uger efter påbegyndelse af studiemedicin
|
Dosis-finding.
|
8 uger efter påbegyndelse af studiemedicin
|
|
For at bestemme den kliniske effekt af MPH966 ved OBD hos patienter med BOS efter SCT
Tidsramme: 6 måneder
|
Effektivitet.
|
6 måneder
|
|
bestemme sikkerheden for MPH966
Tidsramme: 8 uger efter påbegyndelse af studiemedicin
|
Sikkerhed.
|
8 uger efter påbegyndelse af studiemedicin
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fase 1b og 2: Farmakokinetik af blod og sputum
Tidsramme: Fase 1b: Baseline, første dag i hver cyklus ved dosiseskalering. Fase 2: Baseline, C1D1, C3D1, C6D1.
|
Studielægemidlets farmakokinetik.
|
Fase 1b: Baseline, første dag i hver cyklus ved dosiseskalering. Fase 2: Baseline, C1D1, C3D1, C6D1.
|
|
Fase 1B: Korrelation af NE-aktivitet i blod med sputummålinger
Tidsramme: Fase 1b: Før/efter dosis på dag 1 af hvert dosisniveau og ved starten af fortsættelsesfasen. Fase 2: Før/efter dosis på dag et af hvert dosisniveau.
|
Effekt/lægemiddeleffekt på laboratorieværdier.
|
Fase 1b: Før/efter dosis på dag 1 af hvert dosisniveau og ved starten af fortsættelsesfasen. Fase 2: Før/efter dosis på dag et af hvert dosisniveau.
|
|
Fase 1B og 2: Bestem påvirkningen af lungeinflammatoriske markører baseret på niveauer i blod, opspyt og BAL-væske
Tidsramme: Fase 1b: Baseline, 8 wees. Fase 2: Baseline, 3 måneder og 6 måneder (afslutning på behandlingen).
|
Effekt/lægemiddeleffekt på laboratorieværdier.
|
Fase 1b: Baseline, 8 wees. Fase 2: Baseline, 3 måneder og 6 måneder (afslutning på behandlingen).
|
|
Fase 2: Effektivitetstest via NIH Lung Symptom Score, 6 minutters gangtest, overlevelse, FEV1 hældning målt fra baseline og andre PFT målinger
Tidsramme: Baseline, C1D1, D4D1, C7D1, c10D1, Off-behandling.
|
Effektivitet.
|
Baseline, C1D1, D4D1, C7D1, c10D1, Off-behandling.
|
|
Fase 1B og 2: Bestem effekt på patientrapporterede resultater via Lee cGVHD Symptom Scale, HAP, FACT-BMT
Tidsramme: Fase 1B: C1D1, D1 for fortsættelsesfasen, D1 af cyklus 11+, Off-behandling. Fase 2: Baseline, D1 af C7-12, Off-behandling.
|
Analyse af patientrapporterede resultater.
|
Fase 1B: C1D1, D1 for fortsættelsesfasen, D1 af cyklus 11+, Off-behandling. Fase 2: Baseline, D1 af C7-12, Off-behandling.
|
|
Fase 2: Bestem effekt på markører for målhæmning i sputum og blod
Tidsramme: Baseline, 3 måneder og 6 måneder (afslutning på behandlingen) eller uden for studiet.
|
Effekt/lægemiddeleffekt på laboratorieværdier.
|
Baseline, 3 måneder og 6 måneder (afslutning på behandlingen) eller uden for studiet.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Najla El Jurdi, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publikationer og nyttige links
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 160060
- 16-C-0060
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .