Alvelestat (MPH966), ein oraler neutrophiler Elastase-Inhibitor, bei Bronchiolitis-Obliterans-Syndrom nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben und gemäß den NIH-Konsenskriterien eine mittelschwere bis schwere chronische GVHD aufweisen.

• Die Patienten müssen BOS gemäß den NIH-Konsenskriterien (2014 aktualisierte Kriterien) haben. Um die Kriterien für BOS zu erfüllen, müssen zusätzlich zu mindestens einer charakteristischen Manifestation von cGVHD alle folgenden Punkte vorliegen:

  • FEV1/Vitalkapazität < 0,7 oder das fünfte Perzentil des Sollwerts
  • FEV1 < 75 % des Sollwerts mit einem Abfall von mindestens 10 % über weniger als 2 Jahre. FEV1 sollte mit Albuterol nicht auf > 75 % korrigiert werden, und die absolute Abnahme der korrigierten Werte sollte immer noch größer oder gleich 10 % gegenüber der Zeit vor der Transplantation bleiben
  • Keine Infektion in den Atemwegen

  • Eines der 2 unterstützenden Features von BOS:

    1. Nachweis von Lufteinschlüssen durch exspiratorisches CT oder Verdickung der kleinen Atemwege oder Bronchiektasen durch hochauflösendes CT oder
    2. Nachweis von Lufteinschlüssen durch PFTs: Residualvolumen > 120 % vorhergesagt oder Residualvolumen/gesamte Lungenkapazität außerhalb des 90 %-Konfidenzintervalls erhöht.

Wenn ein Patient aufgrund einer Organbeteiligung an anderer Stelle die Diagnose cGVHD trägt, sind nur die ersten 3 oben genannten Kriterien erforderlich.

• Für die Phase-1b-Studie können die Patienten die Diagnose BOS für einen beliebigen Zeitraum gehabt haben. Für die Phase-2-Studie müssen die Patienten innerhalb von 2 Jahren ab dem Zeitpunkt der Diagnose sein. Die Patienten können zu jedem Zeitpunkt nach der SCT behandelt werden, solange die Kriterien für chronische GVHD und BOS erfüllt sind.
• Wenn Patienten zum Zeitpunkt der Registrierung eine systemische Therapie für cGVHD erhalten, müssen sie innerhalb der letzten 4 Wochen stabile oder ausschleichende Dosen erhalten. Die Patienten müssen vor der Einschreibung keinen Steroidkurs abgeschlossen haben.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Karnofsky größer oder gleich 60 %

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.000/mcL
  • Blutplättchen größer oder gleich 50.000/mcL
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 3-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es ist eine Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte bekannt
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich dem 2-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
  • eine Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min wird unter Verwendung von eGFR gemäß DLM-Standards berechnet
• Die Patienten müssen mindestens 3 Monate vor der Aufnahme eine vorherige Behandlung mit Azithromycin erhalten haben, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine Progression oder ein unbefriedigendes Ansprechen während der Behandlung mit Azithromycin vor 3 Monaten Behandlung, wie vom behandelnden oder überweisenden Arzt angenommen. Patienten, die Azithromycin einnehmen, müssen die Behandlung mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme absetzen
• Stimmen Sie zu, Verhütungsmethoden und andere Maßnahmen zur Fertilitätskontrolle einzuhalten:

Die Auswirkungen von Alvelestat (MPH966) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studientherapie zustimmen. Verhütungsmittel sollten bis 1 Woche nach Absetzen der Studienmedikation angewendet werden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, oder wenn die Partnerin eines Mannes schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger ist, während er an dieser Studie teilnimmt, sollte sie oder er unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

-Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• FEV1 < 30 % (basierend auf absolutem Prozentsatz, vorhergesagt unter Verwendung der USA-ITS-NIH-Gleichung) bei Lungenfunktionstests
• Patienten mit klinisch relevanten abnormalen EKG-Befunden, einschließlich abnormalem QTc > 500 ms im Screening-EKG (Hinweis: Wenn ein Patient ein QTc-Intervall > 500 ms im Screening-EKG hat, kann das Screening-EKG zweimal [im Abstand von mindestens 24 Stunden] für a insgesamt 3 EKGs).
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Wiederkehrende oder fortschreitende Malignität, die eine Krebsbehandlung erfordert
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, akute Nierenschädigung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen innerhalb der letzten 4 Wochen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die teratogenen Wirkungen von Alvelestat (MPH966) unbekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Alvelestat (MPH966) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit diesem Wirkstoff behandelt wird.
• Vorherige Anwendung von neutrophilen Elastase-Inhibitoren
• Patienten mit Zirrhose, Ösophagusvarizen, Aszites und hepatischer Enzephalopathie in der Vorgeschichte
• Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) oder Einnahme von Arzneimitteln im Zusammenhang mit NAFLD für mehr als 2 Wochen im Jahr vor dem Screening
• Patienten mit signifikantem Alkoholkonsum in der Vorgeschichte über einen Zeitraum von mehr als 3 aufeinanderfolgenden Monaten innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening. HINWEIS: Die Patienten müssen auch bereit sein, während der Studienteilnahme bis zum Ende der Verabreichung des Studienmedikaments keinen Alkohol zu trinken