Alvelestat (MPH966), perorální inhibitor elastázy neutrofilů, u syndromu obliterující bronchiolitidy po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti musí podstoupit transplantaci hematopoetických kmenových buněk a mít středně těžkou až těžkou chronickou GVHD, jak je definováno konsenzuálními kritérii NIH.

• Pacienti musí mít BOS podle kritérií konsenzu NIH (aktualizovaná kritéria z roku 2014). Aby byla splněna kritéria pro BOS, musí být kromě alespoň jednoho výrazného projevu cGVHD přítomny všechny následující:

  • FEV1/vitální kapacita <0,7 nebo pátý percentil předpokládané hodnoty
  • FEV1 < 75 % předpokládané hodnoty s poklesem větším nebo rovným 10 % za méně než 2 roky. FEV1 by se s albuterolem nemělo korigovat na >75 % a absolutní pokles korigovaných hodnot by měl stále zůstat vyšší nebo roven 10 % z doby před transplantací
  • Absence infekce v dýchacím traktu

  • Jedna ze 2 podpůrných funkcí BOS:

    1. Průkaz air trappingu výdechovým CT nebo ztluštění malých dýchacích cest či bronchiektázie CT s vysokým rozlišením, popř.
    2. Důkaz zachycování vzduchu pomocí PFT: zbytkový objem > 120 % předpokládaný nebo zbytkový objem/celková kapacita plic zvýšená mimo 90% interval spolehlivosti.

Pokud pacient nese diagnózu cGVHD na základě orgánového postižení jinde, pak jsou nezbytná pouze první 3 výše uvedená kritéria.

• Ve studii fáze 1b mohli mít pacienti diagnózu BOS po jakoukoli dobu. U studie fáze 2 musí být pacienti do 2 let od stanovení diagnózy. Pacienti mohou být v jakémkoli časovém intervalu po SCT, pokud jsou splněna kritéria pro chronickou GVHD a BOS.
• Pokud pacienti v době zařazení do studie užívají systémovou léčbu cGVHD, musí dostávat stabilní nebo postupně se snižující dávky během předchozích 4 týdnů. Od pacientů se nevyžaduje, aby před zařazením do studie dokončili léčbu steroidy.
• Věk vyšší nebo roven 18 let.
• Karnofského větší nebo rovno 60 %

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 000/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 50 000/mcL
  • celkový bilirubin nižší nebo roven 3násobku ústavní horní hranice normálu, pokud není v anamnéze známa Gilbertova choroba
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovna dvojnásobku institucionální horní hranice normálu
  • clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min bude vypočtena pomocí eGFR podle standardů DLM
• Od pacientů se bude vyžadovat, aby byli před zařazením do studie léčeni azithromycinem alespoň 3 měsíce, pokud neexistuje důkaz o progresi nebo neuspokojivé odpovědi při léčbě azithromycinem před 3 měsíci léčby, jak se domnívá ošetřující nebo odesílající lékař. Pacienti, kteří užívají azithromycin, budou muset léčbu přerušit alespoň 2 týdny před zařazením
• Souhlasíte s tím, že budete dodržovat metody antikoncepce a další opatření pro kontrolu plodnosti:

Účinky alvelestatu (MPH966) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studijní terapie. Antikoncepce by měla být používána do 1 týdne od vysazení studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se účastní této studie, nebo pokud partnerka muže otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

-Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• FEV1 <30 % (na základě absolutních procent předpovězených pomocí rovnice USA-ITS-NIH) při testování funkce plic
• Pacienti s klinicky významnými abnormálními nálezy na EKG, včetně abnormálního QTc > 500 ms na screeningovém EKG (Poznámka: Pokud má pacient QTc interval > 500 ms na screeningovém EKG, screeningové EKG lze opakovat dvakrát [s odstupem alespoň 24 hodin] po dobu celkem 3 EKG).
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Recidivující nebo progresivní malignita vyžadující protinádorovou léčbu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, akutní poškození ledvin nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace během předchozích 4 týdnů, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože teratogenní účinky alvelestatu (MPH966) nejsou známy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky alvelestatem (MPH966), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena tímto přípravkem.
• Předchozí použití inhibitorů neutrofilní elastázy
• Pacienti s anamnézou cirhózy, jícnových varixů, ascitu a jaterní encefalopatie
• Pacienti s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) nebo užíváním léků spojených s NAFLD déle než 2 týdny v roce před screeningem
• Pacienti s anamnézou významné konzumace alkoholu po dobu delší než 3 po sobě jdoucí měsíce během 1 roku před screeningem. POZNÁMKA: Pacienti musí být také ochotni zdržet se pití alkoholu během účasti ve studii až do konce podávání léku ve studii