Alvelestat (MPH966), doustny inhibitor elastazy neutrofili, w zespole zarostowego zapalenia oskrzelików po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Pacjenci muszą przejść przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych i mieć umiarkowaną do ciężkiej przewlekłą GVHD, zgodnie z kryteriami konsensusu NIH.

• Pacjenci muszą mieć BOS zgodnie z kryteriami konsensusu NIH (kryteria zaktualizowane w 2014 r.). Aby spełnić kryteria BOS, oprócz co najmniej jednej charakterystycznej manifestacji cGVHD muszą być obecne wszystkie poniższe elementy:

  • FEV1/pojemność życiowa <0,7 lub piąty percentyl wartości przewidywanej
  • FEV1 <75% wartości należnej ze spadkiem większym lub równym 10% w okresie krótszym niż 2 lata. FEV1 nie powinien skorygować się do >75% po zastosowaniu albuterolu, a bezwzględny spadek skorygowanych wartości powinien nadal utrzymywać się na poziomie większym lub równym 10% w stosunku do wartości sprzed przeszczepu
  • Brak infekcji dróg oddechowych

  • Jedna z 2 funkcji wspierających BOS:

    1. Dowód uwięzienia powietrza w wydechowej CT lub niewielkie zgrubienie lub rozstrzenie oskrzeli w CT o wysokiej rozdzielczości lub
    2. Dowód uwięzienia powietrza przez PFT: objętość resztkowa >120% wartości przewidywanej lub objętość resztkowa/całkowita pojemność płuc podwyższona poza 90% przedział ufności.

Jeśli u pacjenta rozpoznanie cGVHD jest spowodowane zajęciem innego narządu, konieczne są tylko 3 pierwsze powyższe kryteria.

• W badaniu fazy 1b pacjenci mogli mieć rozpoznanie BOS przez dowolny okres czasu. W przypadku badania fazy 2 pacjenci muszą znajdować się w ciągu 2 lat od momentu postawienia diagnozy. Pacjenci mogą być w dowolnym przedziale czasowym po SCT, o ile spełnione są kryteria przewlekłej GVHD i BOS.
• Jeśli pacjenci przyjmują terapię ogólnoustrojową z powodu cGVHD w momencie włączenia do badania, muszą otrzymywać stabilne lub zmniejszające się dawki w ciągu ostatnich 4 tygodni. Pacjenci nie muszą ukończyć kursu sterydów przed włączeniem do badania.
• Wiek większy lub równy 18 lat.
• Karnofsky większy lub równy 60%

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty większe lub równe 3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/ml
  • liczba płytek krwi większa lub równa 50 000/mcL
  • bilirubina całkowita mniejsza lub równa 3-krotności ustalonej w placówce górnej granicy normy, chyba że znana jest historia choroby Gilberta
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mniejsze lub równe 2 X instytucjonalna górna granica normy
  • klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min zostanie obliczony przy użyciu eGFR zgodnie ze standardami DLM
• Pacjenci będą zobowiązani do wcześniejszego leczenia azytromycyną przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania, chyba że istnieją dowody na progresję lub niezadowalającą odpowiedź podczas leczenia azytromycyną przed 3 miesiącami leczenia, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego lub kierującego. Pacjenci przyjmujący azytromycynę będą musieli odstawić ją na co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania
• Zgódź się przestrzegać metod antykoncepcji i innych środków kontroli płodności:

Wpływ alwelestatu (MPH966) na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cały czas trwania badanej terapii. Antykoncepcję należy stosować do 1 tygodnia od odstawienia badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, kiedy bierze udział w tym badaniu, lub jeśli partnerka mężczyzny zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, kiedy on bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego.

-Zdolność pacjenta do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• FEV1 <30% (na podstawie bezwzględnego procentu przewidywanego za pomocą równania USA-ITS-NIH) w badaniu czynnościowym płuc
• Pacjenci z istotnymi klinicznie nieprawidłowymi wynikami EKG, w tym nieprawidłowym odstępem QTc >500 ms w przesiewowym EKG (Uwaga: jeśli u pacjenta występuje odstęp QTc >500 ms w przesiewowym EKG, przesiewowe EKG można powtórzyć dwukrotnie [w odstępie co najmniej 24 godzin] przez łącznie 3 EKG).
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Nawracający lub postępujący nowotwór wymagający leczenia przeciwnowotworowego
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca, ostra niewydolność nerek lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne w ciągu ostatnich 4 tygodni, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wyłączone z tego badania, ponieważ działanie teratogenne alwelestatu (MPH966) jest nieznane. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki alwelestatem (MPH966), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tym lekiem.
• Wcześniejsze stosowanie inhibitorów elastazy neutrofilowej
• Pacjenci z marskością wątroby, żylakami przełyku, wodobrzuszem i encefalopatią wątrobową w wywiadzie
• Pacjenci z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) lub stosujący leki związane z NAFLD przez ponad 2 tygodnie w roku poprzedzającym badanie przesiewowe
• Pacjenci z historią znacznego spożycia alkoholu przez okres dłuższy niż 3 kolejne miesiące w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym. UWAGA: Pacjenci muszą również chcieć powstrzymać się od picia alkoholu podczas udziału w badaniu, aż do zakończenia podawania badanego leku