자가 면역 뇌염의 기전 (MECANO)

신경 및 정신 질환은 전 세계적으로 주요 건강 문제 중 하나입니다. 수십 년간의 기본 및 임상 연구를 통해 이러한 장애가 주요 뇌 구조의 흥분성, 억제성 및 조절 시스템 사이의 시냅스 불균형으로 인해 발생한다는 모델이 도출되었습니다. 관련된 네트워크 및 신경 전달 물질 시스템이 기술되었지만 부적절한 신경 전달로 이어지는 메커니즘은 잘 이해되지 않고 있습니다. 한 가지 주요 제한 사항은 인간에서 확인된 조절 장애를 분자 및 세포 표적을 조작할 수 있는 관련 동물 모델로 바꾸는 데 어려움이 있다는 것입니다.

아미노산 글루타메이트는 포유류 뇌에서 흥분성 신경전달의 대부분을 매개합니다. 우리는 글루탐산 작용성 시냅스가 수용체 재활용 및/또는 측면 확산의 변화를 통해 시냅스후 수용체의 표면 발현 및 역학을 조절함으로써 강도를 변경할 수 있음을 알고 있습니다. 이 시냅스 가소성은 학습 및 기억과 같은 더 높은 인지 기능의 기초가 되며 여러 질병 상태에서 손상될 가능성이 있습니다. 따라서 글루타메이트 수용체 수와 기능을 조절하는 것이 가장 중요합니다. 새로운 세포하 이미징 기술은 새로운 근본적인 질문을 여는 병리학적 모델을 포함하여 다양한 조건에서 수용체 트래피킹 및 수용체 조절에 대한 연구를 가능하게 했습니다. 또한, 글루타메이트 수용체 구조에 대한 최근의 돌파구는 원자 수준에서 수용체 기능 장애를 뒷받침하는 분자 및 구조 메커니즘에 대한 전례 없는 단서를 제공합니다.

최근 신경 시냅스 수용체 또는 단백질(NSA-Abs)에 대한 특정 자가항체(Abs)와 관련된 뇌염에 대한 설명은 일부 인간 뇌 장애의 병태생리학적 메커니즘에 새로운 빛을 열어줍니다. 가장 좋은 예이자 가장 빈번한 증후군은 글루타메이트성 NMDA 수용체(NMDAR-Abs)의 세포외 도메인에 대한 자가항체와 관련된 시냅스 자가면역 뇌염입니다. 일반적으로 환자는 발작, 운동이상증, 자율신경 불안정과 같은 신경학적 증상이 나타나기 전에 먼저 환각과 이상한 행동을 동반한 정신과적 증상을 보입니다. 신경 정신병 증상의 중증도에도 불구하고 환자의 80% 이상이 면역 조절 치료 후 완전히 회복되며 많은 주장이 증상에서 NMDAR-Ab의 직접적인 역할을 시사합니다. 연구자들은 최근에 NMDAR-Abs가 시냅스 수준에서 NMDAR과 시냅스에 NMDAR을 고정하는 시냅스 단백질인 EphrinB2 수용체 사이의 상호작용을 방해함으로써 NMDAR 측면 확산을 직접 수정한다는 것을 입증했습니다(Mikasova et al, Brain 2012; Dupuis et al, EMBOJ 2014). 이러한 데이터는 NMDAR-Abs가 환자에게서 관찰되는 신경정신병적 장애에 직접적으로 참여할 수 있고 NMDAR 기능 장애가 관찰된 증상에 직접적인 원인이 될 수 있음을 시사합니다. 또한, 이러한 데이터는 다른 시냅스 단백질에 대한 다른 NSA-Ab가 NMDAR-Ab와 관련되지 않은 뇌염 환자의 특정 신경학적 증상을 설명할 수 있음을 시사합니다.

MECANO의 목표는 새로운 NSA-Abs를 식별하고 특정 병리학적 역할을 특성화하며 NMDA 수용체의 생물물리학적 및 구조적 특성에 대한 급성 및 만성 NMDAR-Abs 효과를 해독하기 위해 다학제적 접근(임상, 면역학적 및 신경생물학적 접근)을 결합하는 것입니다. , 시냅스 가소성, 신경 형태 및 인지 성능. 이 프로젝트는 세포 역학 및 시냅스 단백질 또는 수용체의 조절과 시냅스 기능 장애 동안 활성화된 분자 캐스케이드에 대한 환자의 NSA-Ab의 효과에 대한 핵심 통찰력을 제공해야 합니다. 조사관은 NSA-Abs 결합이 수용체 활동을 변경하고 표면 수용체 이동성을 수정하며 시냅스와 회로의 성숙을 동적으로 조절하는 방법을 조사할 것입니다. 이를 위해 연구자들은 고해상도 이미징(단일 나노입자 추적), 수용체 공학, 세포 전기생리학, 전산(구조 모델링) 및 세포 및 분자 생물학 접근법과 마지막으로 행동 분석의 고유한 조합을 사용할 것입니다. 최첨단 신경 생물학과 자가면역 질환의 임상 전문 지식을 기반으로 하고 유망한 예비 실험을 통해 강화된 MECANO 프로젝트는 시냅스 기능 장애를 이해하는 기초 연구와 신경 정신병 치료를 위한 임상 연구의 새로운 길을 열 것입니다.