Mekanismer för autoimmun encefalit (MECANO)

Neurologiska och psykiatriska sjukdomar är ett av de största hälsoproblemen i världen. Årtionden av grundläggande och klinisk forskning har lett fram till modellen att dessa störningar är ett resultat av synaptisk obalans mellan excitatoriska, hämmande och modulerande system i viktiga hjärnstrukturer. Även om nätverket och de inblandade neurotransmittorsystemen har avgränsats, är mekanismerna som leder till felaktiga neurotransmissioner fortfarande dåligt förstådda. En stor begränsning ligger i svårigheten att överföra den identifierade dysregleringen hos människor till relevanta djurmodeller där molekylära och cellulära mål kan manipuleras.

Aminosyran glutamat förmedlar den stora majoriteten av excitatorisk neurotransmission i däggdjurshjärnan. Vi vet att de glutamaterga synapserna kan ändra sin styrka genom att reglera ytuttryck och dynamik hos deras postsynaptiska receptorer, genom förändringar i receptoråtervinning och/eller lateral diffusion. Denna synaptiska plasticitet ligger till grund för högre kognitiva funktioner som inlärning och minne och är sannolikt äventyras i flera sjukdomstillstånd. Reglering av glutamatreceptorantal och funktion är därför av primär betydelse. Ny subcellulär avbildningsteknik möjliggjorde studiet av receptorhandel och receptorreglering under olika tillstånd, inklusive patologiska modeller som öppnade nya grundläggande frågor. Dessutom ger de senaste genombrotten i glutamatreceptorstrukturen oöverträffade ledtrådar om de molekylära och strukturella mekanismerna som ligger till grund för receptordysfunktion på atomnivå.

Nyligen öppnar beskrivning av encefalit associerad med specifika autoantikroppar (Abs) riktade mot neuronala synaptiska receptorer eller proteiner (NSA-Abs) nya ljus i de patofysiologiska mekanismerna för vissa mänskliga hjärnsjukdomar. Det bästa exemplet och det vanligaste syndromet är den synaptiska autoimmuna encefaliten associerad med autoantikroppar mot extracellulära domäner av den glutamaterga NMDA-receptorn (NMDAR-Abs). Klassiskt visar patienter först psykiatriska symtom med hallucinationer och bisarrt beteende innan de utvecklar neurologiska symtom som kramper, dyskinesi och autonom instabilitet. Trots svårighetsgraden av neuropsykiatriska symtom återhämtar sig mer än 80 % av patienterna helt efter immunmodulerande behandlingar och många argument tyder på en direkt roll för NMDAR-Abs i symtomen. Utredarna visade nyligen att NMDAR-Abs direkt modifierar, på synaptisk nivå, NMDAR lateral diffusion genom att störa interaktionen mellan NMDAR och EphrinB2-receptorn, ett synaptiskt protein som förankrar NMDAR vid synapsen (Mikasova et al, Brain 2012; Dupuis et al, EMBOJ 2014). Dessa data tyder på att NMDAR-Abs direkt kan delta i de neuropsykiatriska störningarna som observerats hos patienter och att NMDAR-dysfunktioner kan vara direkt ansvariga för de observerade symptomen. Dessutom tyder dessa data på att andra NSA-Abs riktade mot andra synaptiska proteiner kan förklara specifika neurologiska symtom hos patienter med encefalit som inte är associerade med NMDAR-Abs.

Syftet med MECANO är att kombinera multidisciplinära tillvägagångssätt (kliniska, immunologiska och neurobiologiska sådana) för att identifiera nya NSA-abs, att karakterisera deras specifika patologiska roller och att dechiffrera akuta och kroniska NMDAR-Abs-effekter på biofysikaliska och strukturella egenskaper hos NMDA-receptorn , synaptisk plasticitet, neuronal morfologi och kognitiv prestation. Detta projekt bör ge nyckelinsikter om effekterna av patienters NSA-Abs på celldynamiken och regleringen av synaptiska proteiner eller receptorer och på de molekylära kaskader som aktiveras under synapsdysfunktion. Utredarna kommer att undersöka hur NSA-Abs-bindning förändrar receptoraktivitet, modifierar ytreceptormobilitet och dynamiskt reglerar mognaden av synapser och kretsar. För det ändamålet kommer utredarna att använda en unik kombination av högupplöst bildbehandling (spårning av enstaka nanopartiklar), receptorteknik, cellulär elektrofysiologi, beräkningsmetod (strukturell modellering) och cellulär och molekylärbiologiska tillvägagångssätt och slutligen beteendeanalyser. Baserat på både banbrytande neurobiologi och klinisk expertis inom autoimmuna sjukdomar, och stärkt av lovande preliminära experiment, kommer MECANO-projektet sannolikt att öppna nya vägar för grundläggande forskning i förståelsen av synaptisk dysfunktion och klinisk forskning för behandling av neuropsykiatriska störningar.