Mechanismy autoimunitní encefalitidy (MECANO)

Neurologická a psychiatrická onemocnění jsou jedním z hlavních zdravotních problémů na celém světě. Desetiletí základního a klinického výzkumu vedly k modelu, že tyto poruchy jsou výsledkem synaptické nerovnováhy mezi excitačními, inhibičními a modulačními systémy v klíčových mozkových strukturách. Ačkoli byly naznačeny zapojené sítě a neurotransmiterové systémy, mechanismy vedoucí k nesprávným neurotransmisím zůstávají špatně pochopeny. Jedno hlavní omezení spočívá v obtížnosti transponovat identifikovanou dysregulaci u lidí na relevantní zvířecí modely, ve kterých lze manipulovat s molekulárními a buněčnými cíli.

Aminokyselina glutamát zprostředkovává převážnou většinu excitační neurotransmise v mozku savců. Víme, že glutamátergní synapse mohou měnit svou sílu regulací povrchové exprese a dynamiky svých postsynaptických receptorů prostřednictvím změn v recyklaci receptorů a/nebo laterální difúzi. Tato synaptická plasticita je základem vyšších kognitivních funkcí, jako je učení a paměť, a je pravděpodobně ohrožena u několika chorobných stavů. Regulace počtu a funkce glutamátových receptorů má tedy primární význam. Nová subcelulární zobrazovací technika umožnila studium receptorového transportu a receptorové regulace v různých podmínkách, včetně patologických modelů, které otevírají nové základní otázky. Nedávné objevy ve struktuře glutamátových receptorů navíc nabízejí bezprecedentní vodítka k molekulárním a strukturálním mechanismům podporujícím dysfunkci receptorů na atomární úrovni.

V poslední době otevírá popis encefalitidy spojené se specifickými autoprotilátkami (Abs) namířenými proti neuronálním synaptickým receptorům nebo proteinům (NSA-Abs) nová světla v patofyziologických mechanismech některých poruch lidského mozku. Nejlepším příkladem a nejčastějším syndromem je synaptická autoimunitní encefalitida spojená s autoprotilátkami proti extracelulárním doménám glutamátergního NMDA receptoru (NMDAR-Abs). Klasicky se u pacientů nejprve projeví psychiatrické symptomy s halucinacemi a bizarním chováním před rozvojem neurologických symptomů, jako jsou záchvaty, dyskineze a autonomní nestabilita. Navzdory závažnosti neuropsychiatrických symptomů se více než 80 % pacientů po imunomodulační léčbě plně zotavilo a mnoho argumentů naznačuje přímou roli NMDAR-Abs v symptomech. Výzkumníci nedávno prokázali, že NMDAR-Abs přímo modifikují na synaptické úrovni laterální difúzi NMDAR narušením interakce mezi NMDAR a EphrinB2 receptorem, synaptickým proteinem ukotvujícím NMDAR na synapsi (Mikasova et al, Brain 2012; Dupuis et al, EMBOJ 2014). Tato data naznačují, že NMDAR-Abs by se mohly přímo podílet na neuropsychiatrických poruchách pozorovaných u pacientů a že dysfunkce NMDAR by mohly být přímo zodpovědné za pozorované symptomy. Kromě toho tato data naznačují, že jiné NSA-Abs namířené proti jiným synaptickým proteinům by mohly vysvětlit specifické neurologické symptomy u pacientů s encefalitidou, které nejsou spojeny s NMDAR-Abs.

Cílem MECANO je kombinovat multidisciplinární přístupy (klinické, imunologické a neurobiologické) k identifikaci nových NSA-Abs, k charakterizaci jejich specifických patologických rolí a k dešifrování akutních a chronických účinků NMDAR-Abs na biofyzikální a strukturální vlastnosti NMDA receptoru. , synaptická plasticita, neuronální morfologie a kognitivní výkon. Tento projekt by měl poskytnout klíčové poznatky o účincích NSA-Ab pacientů na buněčnou dynamiku a regulaci synaptických proteinů nebo receptorů a na molekulární kaskády aktivované během dysfunkce synapse. Výzkumníci budou zkoumat, jak vazba NSA-Abs mění aktivitu receptoru, modifikuje mobilitu povrchových receptorů a dynamicky reguluje zrání synapsí a obvodů. Za tímto účelem vyšetřovatelé využijí unikátní kombinaci zobrazování s vysokým rozlišením (sledování jednotlivých nanočástic), receptorového inženýrství, buněčné elektrofyziologie, výpočetního (strukturálního modelování) a přístupů buněčné a molekulární biologie a konečně behaviorálních testů. Projekt MECANO, založený na špičkové neurobiologii a klinické expertíze autoimunitních poruch a posílený slibnými předběžnými experimenty, pravděpodobně otevře nové cesty základního výzkumu v porozumění synaptické dysfunkci a klinického výzkumu pro léčbu neuropsychiatrických poruch.