Meccanismi dell'encefalite autoimmune (MECANO)

Le malattie neurologiche e psichiatriche sono uno dei maggiori problemi di salute a livello mondiale. Decenni di ricerca fondamentale e clinica hanno portato al modello secondo cui questi disturbi derivano dallo squilibrio sinaptico tra i sistemi eccitatori, inibitori e modulatori nelle strutture cerebrali chiave. Sebbene i sistemi di rete e di neurotrasmettitori coinvolti siano stati delineati, i meccanismi che portano a neurotrasmissioni improprie rimangono poco conosciuti. Una delle principali limitazioni risiede nella difficoltà di trasporre la disregolazione identificata nell'uomo in modelli animali pertinenti in cui è possibile manipolare bersagli molecolari e cellulari.

L'amminoacido glutammato media la stragrande maggioranza della neurotrasmissione eccitatoria nel cervello dei mammiferi. Sappiamo che le sinapsi glutamatergiche possono cambiare la loro forza regolando l'espressione superficiale e la dinamica dei loro recettori postsinaptici, attraverso cambiamenti nel riciclo dei recettori e/o nella diffusione laterale. Questa plasticità sinaptica è alla base di funzioni cognitive superiori come l'apprendimento e la memoria ed è probabilmente compromessa in diversi stati patologici. La regolazione del numero e della funzione del recettore del glutammato è quindi di primaria importanza. Una nuova tecnica di imaging subcellulare ha reso possibile lo studio del traffico dei recettori e della regolazione dei recettori in varie condizioni, compresi i modelli patologici, aprendo nuove questioni fondamentali. Inoltre, le recenti scoperte sulla struttura del recettore del glutammato offrono indizi senza precedenti sui meccanismi molecolari e strutturali alla base della disfunzione del recettore a livello atomico.

Recentemente, la descrizione dell'encefalite associata a specifici autoanticorpi (Abs) diretti contro i recettori sinaptici neuronali o le proteine ​​(NSA-Abs) apre nuove luci sui meccanismi fisiopatologici di alcuni disturbi del cervello umano. L'esempio migliore e la sindrome più frequente è l'encefalite autoimmune sinaptica associata ad autoanticorpi contro i domini extracellulari del recettore glutammatergico NMDA (NMDAR-Abs). Classicamente, i pazienti presentano dapprima sintomi psichiatrici con allucinazioni e comportamento bizzarro prima dello sviluppo di sintomi neurologici come convulsioni, discinesia e instabilità autonomica. Nonostante la gravità dei sintomi neuropsichiatrici, oltre l'80% dei pazienti guarisce completamente dopo trattamenti immunomodulatori e molti argomenti suggeriscono un ruolo diretto di NMDAR-Abs nei sintomi. I ricercatori hanno recentemente dimostrato che NMDAR-Abs modifica direttamente, a livello sinaptico, la diffusione laterale NMDAR interrompendo l'interazione tra NMDAR e il recettore EphrinB2, una proteina sinaptica che ancora NMDAR alla sinapsi (Mikasova et al, Brain 2012; Dupuis et al, EMBOJ 2014). Questi dati suggeriscono che NMDAR-Abs potrebbe partecipare direttamente ai disturbi neuropsichiatrici osservati nei pazienti e che le disfunzioni NMDAR potrebbero essere direttamente responsabili dei sintomi osservati. Inoltre, questi dati suggeriscono che altri NSA-Abs diretti contro altre proteine ​​sinaptiche potrebbero spiegare specifici sintomi neurologici in pazienti con encefalite che non sono associati con NMDAR-Abs.

Lo scopo di MECANO è combinare approcci multidisciplinari (clinici, immunologici e neurobiologici) per identificare nuovi NSA-Abs, caratterizzare i loro specifici ruoli patologici e decifrare gli effetti acuti e cronici degli NMDAR-Abs sulle proprietà biofisiche e strutturali del recettore NMDA , plasticità sinaptica, morfologia neuronale e performance cognitiva. Questo progetto dovrebbe fornire informazioni chiave sugli effetti degli NSA-Abs dei pazienti sulla dinamica cellulare e sulla regolazione delle proteine ​​sinaptiche o dei recettori e sulle cascate molecolari attivate durante la disfunzione delle sinapsi. I ricercatori studieranno come il legame NSA-Abs alteri l'attività del recettore, modifichi la mobilità del recettore di superficie e regoli dinamicamente la maturazione delle sinapsi e dei circuiti. A tal fine, i ricercatori utilizzeranno una combinazione unica di imaging ad alta risoluzione (tracciamento di singole nanoparticelle), ingegneria dei recettori, elettrofisiologia cellulare, approcci computazionali (modellazione strutturale) e biologia cellulare e molecolare e infine analisi comportamentali. Basato sia sulla neurobiologia all'avanguardia che sull'esperienza clinica dei disturbi autoimmuni, e rafforzato da promettenti esperimenti preliminari, il progetto MECANO aprirà probabilmente nuove strade di ricerca fondamentale nella comprensione della disfunzione sinaptica e nella ricerca clinica per il trattamento dei disturbi neuropsichiatrici.