Mekanismer for autoimmun encephalitis (MECANO)

Neurologiske og psykiatriske sygdomme er et af de største sundhedsproblemer på verdensplan. Årtiers grundlæggende og klinisk forskning har ført til modellen, at disse lidelser skyldes synaptisk ubalance mellem excitatoriske, hæmmende og modulerende systemer i centrale hjernestrukturer. Selvom de involverede netværk og neurotransmittersystemer er blevet afgrænset, er mekanismerne, der fører til ukorrekte neurotransmissioner, stadig dårligt forstået. En væsentlig begrænsning ligger i vanskeligheden ved at transponere den identificerede dysregulering hos mennesker til relevante dyremodeller, hvor molekylære og cellulære mål kan manipuleres.

Aminosyren glutamat medierer langt størstedelen af ​​excitatorisk neurotransmission i pattedyrs hjerne. Vi ved, at de glutamaterge synapser kan ændre deres styrke ved at regulere overfladeekspression og dynamik af deres postsynaptiske receptorer gennem ændringer i receptorgenanvendelse og/eller lateral diffusion. Denne synaptiske plasticitet ligger til grund for højere kognitive funktioner såsom indlæring og hukommelse og er sandsynligvis kompromitteret i flere sygdomstilstande. Regulering af glutamatreceptorantal og funktion er således af primær betydning. Ny subcellulær billeddannelsesteknik muliggjorde studiet af receptorhandel og receptorregulering under forskellige tilstande, herunder patologiske modeller, der åbnede nye grundlæggende spørgsmål. Desuden giver de seneste gennembrud på glutamatreceptorstrukturen hidtil usete ledetråde om de molekylære og strukturelle mekanismer, der understøtter receptordysfunktion på atomniveau.

For nylig åbner beskrivelse af hjernebetændelse forbundet med specifikke autoantistoffer (Abs) rettet mod neuronale synaptiske receptorer eller proteiner (NSA-Abs) nye lys i de patofysiologiske mekanismer af nogle menneskelige hjernesygdomme. Det bedste eksempel og det hyppigste syndrom er den synaptiske autoimmune encephalitis forbundet med autoantistoffer mod ekstracellulære domæner af den glutamaterge NMDA-receptor (NMDAR-Abs). Klassisk præsenterer patienter først psykiatriske symptomer med hallucinationer og bizar adfærd før udvikling af neurologiske symptomer såsom anfald, dyskinesi og autonom ustabilitet. På trods af sværhedsgraden af ​​neuropsykiatriske symptomer kommer mere end 80% af patienterne helt efter immunmodulerende behandlinger, og mange argumenter tyder på en direkte rolle af NMDAR-Abs i symptomerne. Forskerne påviste for nylig, at NMDAR-Abs direkte modificerer, på synaptisk niveau, NMDAR lateral diffusion ved afbrydelse af interaktionen mellem NMDAR og EphrinB2 receptor, et synaptisk protein forankring af NMDAR ved synapsen (Mikasova et al, Brain 2012; Dupuis et al, EMBOJ 2014). Disse data tyder på, at NMDAR-Abs direkte kunne deltage i de neuropsykiatriske lidelser observeret hos patienter, og at NMDAR-dysfunktioner kunne være direkte ansvarlige for de observerede symptomer. Desuden tyder disse data på, at andre NSA-Abs rettet mod andre synaptiske proteiner kunne forklare specifikke neurologiske symptomer hos patienter med encephalitis, som ikke er forbundet med NMDAR-Abs.

Formålet med MECANO er ​​at kombinere multidisciplinære tilgange (kliniske, immunologiske og neurobiologiske) for at identificere nye NSA-Abs, at karakterisere deres specifikke patologiske roller og at dechifrere akutte og kroniske NMDAR-Abs-effekter på biofysiske og strukturelle egenskaber af NMDA-receptoren , synaptisk plasticitet, neuronal morfologi og kognitiv ydeevne. Dette projekt skal give nøgleindsigt i virkningerne af patienters NSA-Abs på den cellulære dynamik og regulering af synaptiske proteiner eller receptorer og på de molekylære kaskader aktiveret under synapsedysfunktion. Forskerne vil undersøge, hvordan NSA-Abs-binding ændrer receptoraktivitet, modificerer overfladereceptormobilitet og dynamisk regulerer modningen af ​​synapser og kredsløb. Til det formål vil efterforskerne bruge en unik kombination af højopløsningsbilleddannelse (sporing af enkelt nanopartikel), receptorteknik, cellulær elektrofysiologi, beregningsmæssig (strukturel modellering) og cellulær og molekylærbiologiske tilgange og endelig adfærdsassays. Baseret på både banebrydende neurobiologi og klinisk ekspertise inden for autoimmune lidelser, og styrket af lovende foreløbige eksperimenter, vil MECANO-projektet sandsynligvis åbne nye veje for grundlæggende forskning i forståelsen af ​​synaptisk dysfunktion og klinisk forskning til behandling af neuropsykiatriske lidelser.