自身免疫性脑炎的机制 (MECANO)
神经和精神疾病是全球主要的健康问题之一。 数十年的基础和临床研究得出了这样一种模型,即这些疾病是由大脑关键结构中兴奋、抑制和调节系统之间的突触失衡引起的。 尽管所涉及的网络和神经递质系统已被描述,但导致不当神经传递的机制仍然知之甚少。 一个主要限制在于难以将已识别的人类失调转移到可以操纵分子和细胞靶标的相关动物模型中。
氨基酸谷氨酸介导哺乳动物大脑中的绝大多数兴奋性神经传递。 我们知道,谷氨酸能突触可以通过受体循环和/或横向扩散的变化,通过调节突触后受体的表面表达和动力学来改变它们的强度。 这种突触可塑性是学习和记忆等高级认知功能的基础,并且可能在多种疾病状态下受到损害。 因此,调节谷氨酸受体的数量和功能至关重要。 新的亚细胞成像技术使得在各种条件下研究受体运输和受体调节成为可能,包括打开新的基本问题的病理模型。 此外,谷氨酸受体结构的最新突破为原子水平上支持受体功能障碍的分子和结构机制提供了前所未有的线索。
最近,对与针对神经元突触受体或蛋白质 (NSA-Abs) 的特定自身抗体 (Abs) 相关的脑炎的描述为某些人类大脑疾病的病理生理机制开辟了新的思路。 最好的例子和最常见的综合征是与针对谷氨酸能 NMDA 受体 (NMDAR-Abs) 细胞外结构域的自身抗体相关的突触自身免疫性脑炎。 传统上,患者在出现癫痫、运动障碍和自主神经不稳定等神经系统症状之前,首先会出现精神症状,伴有幻觉和怪异行为。 尽管神经精神症状很严重,但超过 80% 的患者在免疫调节治疗后完全康复,许多论据表明 NMDAR-Abs 在症状中起直接作用。 研究人员最近证明,NMDAR-Abs 通过破坏 NMDAR 和 EphrinB2 受体之间的相互作用,在突触水平上直接修改 NMDAR 横向扩散,EphrinB2 受体是一种在突触处锚定 NMDAR 的突触蛋白(Mikasova 等人,Brain 2012;Dupuis 等人, 2014 年)。 这些数据表明 NMDAR-Abs 可以直接参与在患者中观察到的神经精神疾病,并且 NMDAR 功能障碍可能直接导致观察到的症状。 此外,这些数据表明,针对其他突触蛋白的其他 NSA-Ab 可以解释与 NMDAR-Ab 无关的脑炎患者的特定神经系统症状。
MECANO 的目标是结合多学科方法(临床、免疫学和神经生物学方法)来识别新的 NSA-Abs,描述其特定的病理作用,并破译急性和慢性 NMDAR-Abs 对 NMDA 受体的生物物理和结构特性的影响、突触可塑性、神经元形态和认知表现。 该项目应提供有关患者 NSA-Abs 对突触蛋白或受体的细胞动力学和调节以及突触功能障碍期间激活的分子级联的影响的关键见解。 研究人员将研究 NSA-Abs 结合如何改变受体活性、改变表面受体流动性并动态调节突触和电路的成熟。 为此,研究人员将使用高分辨率成像(单纳米粒子跟踪)、受体工程、细胞电生理学、计算(结构建模)以及细胞和分子生物学方法以及最终行为分析的独特组合。 基于前沿的神经生物学和自身免疫性疾病的临床专业知识,并通过有前途的初步实验得到加强,MECANO 项目可能会在理解突触功能障碍和治疗神经精神疾病的临床研究方面开辟新的基础研究途径。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Bron、法国、69500
- Institut NeuroMyoGène Équipe Synaptopathies et Autoanticorps (SynatAc) INSERM U1217 / UMR CNRS 5310
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
法国罕见疾病参考中心在 PNS 上确诊自身免疫性脑炎的患者具有:
- 在 CSF 中检测针对神经元突触受体或蛋白质的特征抗体(抗 NMDAr、抗 LGI1、抗 CASPR2、抗 AMPAr、抗 mGluR5、抗 GABAbr)
- 或未表征的抗体
描述
纳入标准:
- 无年龄限制
- 通过检测脑脊液中针对神经元突触受体的特征抗体或非特征抗体来诊断自身免疫性脑炎
- 书面知情同意书
- 隶属于社保机构
- 剩余生物样本(血清和脑脊液)的可用性
排除标准:
- 脑炎的其他原因(传染性、中毒性、代谢性、血管性)
- 剩余生物样本的减值
- 患者拒绝
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 观测模型:队列
- 时间观点:预期
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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确诊为自身免疫性脑炎的患者
法国罕见疾病参考中心在 PNS 上确诊自身免疫性脑炎的患者具有:
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血清、全血、脑脊液
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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自身免疫性脑炎中特异性自身抗体神经元突触受体相互作用的病理生理学研究:体内模型
大体时间:通过学习完成,平均4年
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通过学习完成,平均4年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员:Jérôme Honnorat, MD、Hospices Civils de Lyon
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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基础研究的临床试验
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Ottawa Hospital Research Institute完全的
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University of NebraskaInCor Heart Institute; VU University of Amsterdam完全的