Mechanizmy autoimmunologicznego zapalenia mózgu (MECANO)

Choroby neurologiczne i psychiatryczne są jednym z głównych problemów zdrowotnych na całym świecie. Dziesięciolecia badań podstawowych i klinicznych doprowadziły do ​​modelu, zgodnie z którym zaburzenia te wynikają z braku równowagi synaptycznej między systemami pobudzającymi, hamującymi i modulującymi w kluczowych strukturach mózgu. Chociaż sieć i układy neuroprzekaźników zostały nakreślone, mechanizmy prowadzące do nieprawidłowych neurotransmisji pozostają słabo poznane. Jednym z głównych ograniczeń jest trudność transpozycji zidentyfikowanej dysregulacji u ludzi do odpowiednich modeli zwierzęcych, w których można manipulować celami molekularnymi i komórkowymi.

Glutaminian aminokwasu pośredniczy w zdecydowanej większości neuroprzekaźnictwa pobudzającego w mózgu ssaków. Wiemy, że synapsy glutaminergiczne mogą zmieniać swoją siłę, regulując ekspresję powierzchniową i dynamikę swoich receptorów postsynaptycznych, poprzez zmiany w recyklingu receptorów i/lub dyfuzji bocznej. Ta plastyczność synaptyczna leży u podstaw wyższych funkcji poznawczych, takich jak uczenie się i pamięć, i prawdopodobnie jest upośledzona w kilku stanach chorobowych. Regulacja liczby i funkcji receptora glutaminianu ma zatem pierwszorzędne znaczenie. Nowa technika obrazowania subkomórkowego umożliwiła badanie ruchu receptorów i regulacji receptorów w różnych stanach, w tym modele patologiczne otwierające nowe fundamentalne pytania. Co więcej, ostatnie odkrycia dotyczące struktury receptora glutaminianu dostarczają bezprecedensowych wskazówek dotyczących mechanizmów molekularnych i strukturalnych leżących u podstaw dysfunkcji receptora na poziomie atomowym.

Niedawno opis zapalenia mózgu związanego ze swoistymi autoprzeciwciałami (Abs) skierowanymi przeciwko neuronalnym receptorom synaptycznym lub białkom (NSA-Abs) otwiera nowe światło na patofizjologiczne mechanizmy niektórych zaburzeń mózgu człowieka. Najlepszym przykładem i najczęstszym zespołem jest synaptyczne autoimmunologiczne zapalenie mózgu związane z obecnością autoprzeciwciał przeciwko zewnątrzkomórkowym domenom glutaminergicznego receptora NMDA (NMDAR-Abs). Klasycznie u pacjentów najpierw pojawiają się objawy psychiatryczne z halucynacjami i dziwacznymi zachowaniami, zanim rozwiną się objawy neurologiczne, takie jak drgawki, dyskineza i niestabilność układu autonomicznego. Pomimo nasilenia objawów neuropsychiatrycznych ponad 80% pacjentów w pełni wraca do zdrowia po leczeniu immunomodulującym, a wiele argumentów przemawia za bezpośrednią rolą NMDAR-Abs w objawach. Badacze niedawno wykazali, że NMDAR-Abs bezpośrednio modyfikują na poziomie synaptycznym boczną dyfuzję NMDAR poprzez przerwanie interakcji między NMDAR a receptorem EfrynyB2, białkiem synaptycznym kotwiczącym NMDAR w synapsie (Mikasova i in., Brain 2012; Dupuis i in., EMBOJ 2014). Dane te sugerują, że NMDAR-Abs może bezpośrednio uczestniczyć w obserwowanych u pacjentów zaburzeniach neuropsychiatrycznych oraz że dysfunkcje NMDAR mogą być bezpośrednio odpowiedzialne za obserwowane objawy. Ponadto dane te sugerują, że inne NSA-Abs skierowane przeciwko innym białkom synaptycznym mogą wyjaśniać specyficzne objawy neurologiczne u pacjentów z zapaleniem mózgu, które nie są związane z NMDAR-Ab.

Celem projektu MECANO jest połączenie multidyscyplinarnych podejść (klinicznych, immunologicznych i neurobiologicznych) w celu zidentyfikowania nowych NSA-Abs, scharakteryzowania ich specyficznych ról patologicznych oraz rozszyfrowania ostrego i przewlekłego wpływu NMDAR-Abs na właściwości biofizyczne i strukturalne receptora NMDA , plastyczność synaptyczna, morfologia neuronów i wydajność poznawcza. Projekt ten powinien dostarczyć kluczowych informacji na temat wpływu NSA-Ab pacjentów na dynamikę komórkową i regulację białek lub receptorów synaptycznych oraz na kaskady molekularne aktywowane podczas dysfunkcji synaps. Badacze zbadają, w jaki sposób wiązanie NSA-Abs zmienia aktywność receptora, modyfikuje ruchliwość receptora powierzchniowego i dynamicznie reguluje dojrzewanie synaps i obwodów elektrycznych. W tym celu badacze wykorzystają unikalne połączenie obrazowania w wysokiej rozdzielczości (śledzenie pojedynczych nanocząstek), inżynierii receptorów, elektrofizjologii komórkowej, metod obliczeniowych (modelowanie strukturalne) oraz biologii komórkowej i molekularnej, a także testów behawioralnych. Projekt MECANO, oparty zarówno na najnowocześniejszej neurobiologii, jak i wiedzy klinicznej na temat zaburzeń autoimmunologicznych, wzmocniony obiecującymi wstępnymi eksperymentami, prawdopodobnie otworzy nowe ścieżki badań podstawowych nad zrozumieniem dysfunkcji synaptycznych i badań klinicznych nad leczeniem zaburzeń neuropsychiatrycznych.